高渗硫酸盐溶液在失血性休克中的应用

高渗硫酸盐溶液在失血性休克中的应用

伤口患者的死亡通常发生在伤口后1小时，即所谓的“黑色时间”。死亡的主要原因是严重伤口后的死于充血性休克。研究表明,通过创伤后早期的正确处理,可明显减少创伤的死亡率,其中失血性休克的复苏是救治的关键环节。自1980年Velasco等首次报道用小剂量高渗氯化钠溶液(hypertonicsaline,HTS)抢救失血性休克取得良好效果后,国内外有关HTS治疗失血性休克的研究不断深入,其对于提高血容量、提高局部组织器官的灌注、免疫调理等作用机制已得到详细的阐述。近年来,不少研究表明,HTS复苏过程中尚具有一些独特的作用机制,值得关注。1hts和己酮简介对失血性休克大鼠血清活检功能的影响严重失血导致多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)的主要因素之一是持久的微循环障碍,进而组织细胞和器官的功能失常。休克后缺血缺氧使血管内皮细胞肿胀,细胞内Na+和水增多,使微循环受阻。在这种情况下,即使灌注压恢复正常,微循环也不一定立即恢复正常。因而,复苏休克时,单纯维持大循环正常是不够的,复苏微循环是改善预后和防治MODS的关键措施。至今,已有不少研究证实,HTS能改善失血/复苏后组织器官的微循环和恢复氧输送能力。如Chiara等建立猪失血性休克模型,在颈动脉和肺动脉置管监测,并在腹主动脉、肠系膜上动脉、右肾动脉、肠系膜上静脉、右肾静脉放置探测器,通过比较等渗盐水(isotonicsaline,NS)、右旋糖酐、HTS的复苏效果,发现小剂量HTS复苏更有助于组织器官的血流灌注和氧输送能力的恢复。Gurfinkel等通过比较HTS和NS对失血性休克大鼠的复苏效果,发现HTS复苏能明显地改善组织器官的血流灌注和氧供,减轻全身和肺部的炎症反应。而Cruz等的研究进一步发现,联合使用HTS和己酮可可碱复苏能更为有效地增强心血管系统的功能,提高机体氧输送能力,改善胃肠道黏膜的氧合。但是,也有研究显示,使用HTS或HTS配伍6%右旋糖酐(hypertonicsaline6%dextran,HSD)复苏失血性休克,并不能显著改善全身组织和胃肠道的氧合情况,其疗效尚不如乳酸钠林格液(lactatedRinger'ssolution,LR)复苏。至于HTS复苏改善微循环和恢复氧输送能力的作用机制,可能与以下因素有关:1.1hts复苏Mazzoni等在研究中证实,失血性休克时肌肉毛细血管收缩是由于内皮细胞肿胀引起。他们将血管内皮细胞置于不同渗透压的液体中,渗透压高于正常值1倍时,细胞容积缩小30%,而当渗透压低于正常值1倍时,细胞容积增加20%;以后又观察了HTS对兔肌肉微循环血流量的影响,发现兔在10min内急性失血40%,60min后毛细血管直径缩小至正常值的(20.4±8.0)%,应用相当于失血量1/7的7.5%氯化钠溶液,30min后毛细血管直径完全恢复正常对照组水平;而输入等渗LR(输液量相当于出血量),只能使毛细血管血流量得到暂时提高,而毛细血管管腔狭窄却无明显变化;因而,HTS重建毛细血管血流动力学可能是由于高渗液使血管内皮细胞皱缩,从而降低流体静力压。Vajda等则通过体内视频显微镜(采用正交偏振光谱微循环成像技术)直接观察失血性休克大鼠小肠黏膜的微循环情况,以平均红细胞移动速率和毛细血管开放率作为微循环的评估指标,结果表明,与NS复苏相比较,HTS复苏能明显提高小肠黏膜中绒毛和肌层毛细血管的平均红细胞移动速率和开放率,改善小肠黏膜的微循环。然而,Cryer等也采用体内的视频显微镜监测失血性大鼠的心输出量、平均动脉压及骨骼肌、回肠和肾脏的微循环情况,得出的却是截然不同的结果:虽然HTS复苏能恢复心输出量,骨骼肌、回肠和肾脏的微循环并没有得到显著的改善,这些组织器官的仍未恢复正常的血流灌注。1.2hts复苏单次给药对休克大鼠肠道微循环的影响Zakaria等通过体内的视频显微镜和光学多普勒测速仪直接监测失血性休克大鼠末端回肠中各级动脉的直径和血流情况,研究发现HTS复苏能选择性扩张毛细血管前微动脉,改善肠道微循环和血流灌注,这种作用可能与血管内皮细胞功能改善有直接的关系,而NS复苏大鼠缺乏这种微循环的改变。1.3中性细胞的嵌塞与免疫药物的作用休克时,中性粒细胞(polymorphonuclearneutrophilleukocytes,PMN)黏附于血管内皮细胞,形成毛细血管嵌塞,是引起不可逆性休克的重要因素。除去毛细血管中嵌塞的中性粒细胞,动物的存活率明显提高。首先,7.5%氯化钠溶液的高渗透压可引起中性粒细胞的皱缩,有利于中性粒细胞变形及在毛细血管中流动。其次HTS复苏能抑制PMN和血管内皮细胞表面黏附分子的表达,抑制两者发生稳定的黏附。2hts复苏单次给药对大鼠肠道活检的影响缺血/再灌注损伤或称再灌注损伤,是指组织缺血一段时间,当血流重新恢复后,细胞功能代谢障碍及结构损害反而较缺血时进一步加重,器官功能进一步恶化的综合征。根据大量实验与临床研究,目前对再灌注损伤认为主要与氧自由基损伤及钙超载有关,此外,PMN浸润和内皮细胞自稳态的调节失衡在发病中亦起很重要的作用。创伤失血性休克时,机体全身各组织、器官均处于低灌流或缺血状态,经历一定时间后,病因去除后病情逐渐好转或经积极救治后,组织、器官的血液灌流明显恢复,均可发生再灌注损伤。目前,已有不少研究证实,HTS复苏能有效地减轻缺血/再灌注引起的组织器官损伤。Gonzalez等采用腹部手术行肠系膜上动脉阻断(superiormesentericarteryocclusion,SMAO)的大鼠作为实验对象,SMAO时间为60min,其后采用NS和不同浓度的HTS进行复苏,并在再灌注后6h时处死大鼠,取回肠和肺标本进行组织损伤分析,以髓过氧化物酶作为PMN介导的损伤指标,以血浆中丙氨酸转氨酶(alaninetransaminase,ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartatetransaminase,AST)作为肝损伤指标,实验结果表明:等容积和等溶质液体复苏均能减轻损伤和炎症反应,效果随液体渗透压升高逐渐好转,达到最佳复苏效果的液体浓度为7.5%;NS复苏仅对SMAO引起的肺损伤和炎症反应有微弱的减轻作用,血浆ALT和AST水平下降不明显,而HTS复苏组大鼠的相关参数变化则要显著得多。这个研究表明,最佳剂量的7.5%HTS复苏对缺血/再灌注引起的组织器官损伤确实有良好的保护作用。Attuwaybi等也通过大鼠的肠道缺血/再灌注(肠系膜上动脉阻断)模型表明,HTS复苏能明显减轻肠道缺血/再灌注后的炎症和组织损伤,改善肠道的运输能力,其机制部分可能是由于诱导产生大量的血红素氧合酶-1。此外,Ozguc等通过低血容量大鼠的肝缺血/再灌注(肝门部阻断)模型表明,相比于其他液体复苏,高渗高张溶液复苏能明显减轻肝缺血/再灌注后的组织损伤。3因血治性血症而发生严重考虑确定互相关联的肠道组织中细菌的变化胃肠道对缺血十分敏感,是休克/复苏的主要靶器官。创伤失血性休克时,交感神经兴奋、血管紧张素Ⅱ、血栓素A2和加压素分泌增多均可使胃肠血管收缩,胃肠黏膜可因微循环痉挛而发生严重缺血,而降低自身保护功能,易产生胃肠黏膜糜烂、溃疡和出血。严重失血使小肠黏膜细胞氧耗降低,ATP产生减少,细胞发生凋亡或坏死,肠道屏障功能削弱而发生细菌移位,即肠道内的细菌和内毒素进入血液,产生内源性菌血症或毒血症,进而引发一系列炎性介质释放,也是引起创伤失血后肺损伤及MODS的原因之一。在缺血/再灌注中,由于PMN产生氧自由基可造成肠道损伤,肠道产生PGE2减少,可使肠道血流进一步减少而加重损伤。HTS复苏主要是通过以下机制发挥其良好的胃肠道保护作用:3.1hts恢复可以改善胃肠道的微循环，恢复有效的血流注入这一作用机制在Vajda等和Zakaria等研究中已有详细而直接的阐述。3.2hts恢复可以有效地维持胃肠粘膜的免疫屏障功能有研究显示,HTS复苏能显著抑制大鼠失血性休克时肠道细菌的易位,因而能抑制或减轻失血性休克的死亡率及细菌易位所导致的多脏器损伤。3.3小鼠热休克中hts复苏的作用Murao等研究通过BALB/c小鼠失血性休克模型表明,HTS复苏能减少失血性休克后小肠黏膜细胞的凋亡和组织损害,而热休克蛋白40和热休克蛋白70可能在该过程中发挥重要作用,而在LR复苏的小鼠,该两种蛋白表达被削弱。3.4hts恢复可以减轻胃肠道的缺血性和再注损伤这一作用机制在Attuwaybi等的研究中已有直接的阐述,其机制部分可能是由于诱导产生大量的血红素氧合酶-1。3.5杂变体表面活性剂细胞培养和病理组织学检测Powers等认为,一旦胃肠道发生缺血,其通过产生大量的氧自由基可引起全身的炎症反应和氧化损伤,为此他建立失血性休克大鼠模型,给予HTS复苏和LR复苏,检测和比较其血浆8-异前列腺素水平(一种评估氧化损伤的指标),在复苏结束后从支气管肺泡灌洗液中获取肺泡巨噬细胞,加入细菌脂多糖培养液进行细胞培养,并检测其核因子κB核转运水平,同时,研究者也对肺组织和中段回肠组织进行病理学检查。结果表明:与LR复苏相比较,HTS复苏能减少肺部的PMN扣押,降低血浆8-异前列腺素水平和肺泡巨噬细胞的核因子κB核转运,并且能通过促进N-乙酰半胱氨酸的大量产生,有效地改善肠道组织水肿、绒毛变平和黏膜脱落等,从而减轻休克/复苏引起的肺部和肠道的损伤。4与高渗氯化钠溶液的特芬那姆休克有关的其他研究4.1hboc-203在临床试验中的应用当前,红细胞代用品(氧载体)由于具有携氧功能,是国内外研究的重点,发展很快。其中基于血红蛋白的氧载体(hemoglobin-basedoxygencarrier-201,HBOC-201)是由戊二醛交联的牛血红蛋白多聚体,该产品已经完成了心脏手术、非心脏手术以及外伤中的Ⅲ期临床试验,并将相关资料呈递给了美国食品和药物管理局。在动物试验中,由于HBOC-201的高氧含量可引起体循环和肺循环的毛细血管收缩,使毛细血管血流量减少,导致组织器官的血流灌注减少和严重的肺动脉高压。这一不良反应严重影响了该产品的疗效,遭到了多方的质疑。RiveraChavez等将HBOC-201和HTS联合应用于重度失血性休克猪模型,结果发现:两者合用能显著降低机体的体循环阻力、肺循环阻力和肺动脉压力,提高心输出量,改善组织器官的血流灌注,因而联合使用HTS能大大减轻HBOC-201的毒副作用,有关机理有待进一步探讨。此外,HTS与吸入100%氧气联合应用于失血性休克大鼠,也能有效缓解血液高氧含量引起的毛细血管收缩和组织灌注减少等不良反应,改善机体的血流动力学状态和组织微循环。4.2hsd输注的机理研究证实,HTS复苏对于感染性休克也具有良好的疗效。Somell等发现,对于内毒素引起的感染性休克,HSD复苏能改善预后,降低死亡率,其机理可能是HSD输注能快速改善机体的血流动力学状态和外周组织的氧合情况。同时,Giusti-Paiva等和Poli-de-Figueiredo等的研究也证实,对于内毒素引起的感染性休克,HTS抗休克的机制除了有效扩充血容量和增加心输出量外,后叶加压素也在其中起着重要的作用,HTS能有效地促进后叶加压素的合成和分泌,并且通过V1受体发挥升压作用。4.3hts抗休克机制有证据表明,HTS可使中枢神经系统一个或多个部位激活,通过神经或体液因素影响心血管系统功能。Frithiof等通过比较清醒的和异氟烷麻醉的失血性休克羊对脑室内注射和外周静脉注射HTS所引起的血流动力学效应,认为HTS抗休克机制