胰岛素信号转导以及葡萄糖和脂类代谢的规则

胰岛素信号转导以及葡萄糖和脂类代谢的调控型糖尿病的流行和被削弱的葡萄糖耐受力是世界上发病率和死亡率的主要原因。在两种病症中，一些组织（例如肌肉，脂肪和肝脏）对胰岛素变得不敏感或者抵抗。这个状态也和其他常见的健康问题有关联，例如肥胖，多囊性卵巢疾病，高脂血压，高血压和动脉粥样硬化。胰岛素抵抗的病理生理学包括一个复杂的、受胰岛素受体激活的信号通路网络，它能够立即调控细胞内的新陈代谢及其组织。但是最近的研究显示，许多其他激素和信号事件削弱胰岛素的作用，这些对于型糖尿病是很重要的。不管是进食还是禁食期间正常人体的血糖总是维持在一个介于4-窄范围内这个严格的控制来自于葡萄糖在肠道处的吸收肝脏的产生和周边组织吸收和代谢之间的平衡管理。胰岛素提高肌肉和脂肪中葡萄糖的吸收（见Ｂox）并且抑制肝葡萄糖的产生所以担任血糖浓度的主要监管机制胰岛素也刺激细胞生长和分化并且通过刺激脂肪生成、糖原和蛋白质合成及抑制脂肪、糖原和蛋白质分解，而提高脂肪、肝脏和肌肉中酶作用物的储存（Fi。胰岛素抵抗或者缺乏在这些过程中导致深远。胰岛素通过促进葡萄糖转运蛋白GL细胞内位点转运至细胞表面而提高细胞内葡萄糖的吸收（见Ｂo１）。多达7胰岛素依赖性葡萄糖消耗发生在骨骼肌，脂肪葡损萎缩都会引起胰岛素抵抗和容易感染型糖尿病这证明了脂肪组织在在超出它吸收葡萄吸用胰β细胞，也也对于萄糖内态起重要作用（见下）近端胰岛素信号通路胰岛素受体胰岛素受体属于受体酪氨酸激酶的一个亚科受体酪氨酸激酶包括胰岛素样生长因子（IⅠ受体和胰岛素受体相关受体（I。这些受体是由作为变构酶的两个α-亚基和两个β-亚基组成的四聚体蛋白，在这些变构酶中α-亚基抑制β-亚基的酪氨酸激酶与α-亚致β-为β-基的转磷酸作用和一个进一步提高激酶活性的构象变化胰岛素IGⅠ和I以形成功他。胰岛素IGⅠ受体的同源物已经在果蝇秀丽隐杆线虫和后生动物海绵中鉴定出来这的基醇-O（PI(3)K）,苏氨酸激酶和叉头转录因子。C.线虫中胰岛/I系的抑制变体比在其正常动中存活更久，而引发许多关于胰岛素症/胰岛素抵抗和缩短寿命环境（肥胖、尿病和速动脉样硬化）间的联的有趣问题。胰岛素受体底物至少有九种细胞间的胰岛/IGFⅠ受体激酶的底物已经被鉴定出来（Fig.2其中四个属于胰岛素受体底物家族（I蛋白。其他的酶作用物包括Gab-1,p60ok,Cbl,APS和Shc0的含S2-源-2结构域的蛋白质的“对接位点”的作用。这SH2蛋白质很多都是衔接分子，例p8调节亚基PI()和r2的G的CrkI的包括磷酸酪氨酸磷酸酶SHP2和细胞质的酪氨酸激酶Fyn酶作用物与这些SH2蛋白质结合可以调节它们的活性，或者一些条件下它们的细胞定位。尽管S们在胰岛素/IGFⅠ信号转导中作用互补而不是过剩的IRS-1-基因剔除小鼠表现出普遍的产前和产后的生长迟缓，以及周边组织的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受量受损-生长，。IRS-2–/–小鼠中，这种多因素胰素抵抗加上β细胞群的减少致2型糖尿病的展。相之下，I和IRS因除有正的说正生和代。不的S胞定位和蛋白质的内在活性上的不同。IRS-1-基因剔除细胞表现出IGF-Ⅰ刺激D成的2借到的有丝分裂反应比I1（re17，IR-基因剔除细胞表现出胰岛素刺激的葡萄糖运输的主要缺点3和4的作为IRS1E-的负节。胰岛素受体信号转导的抑制除了酪氨酸磷酸化，胰岛素受体和S程和14--3蛋白质的相互作用而削弱信号发送这些抑制磷酸化作用为胰岛素信号发射提供负反馈并且作为其他产生胰岛素抵抗的途径的串道机制。几种激酶都和这个过程有关联，包P(3K，Akt,糖合成酶激酶(GS动物中雷帕霉素的靶细胞（mT）。近期的数据显示肥胖诱导性的胰岛素信号发射削弱可能会起因于蛋白激酶（P的持续激活和核因子kB（IkB）激抑尽条细没明。胰活蛋酪酸（PTPase）削弱，后者促成受体和它的底物的快速去磷酸化许多PTPase都被证明促进试管胰岛素受体的去磷酸化其中一些在胰岛素应答细胞中表达或者在胰岛素抵抗状态中表达增加绝大多数的磷酸酶都集中在胞质磷酸酶PTP1B上。PTP1B基因的敲除导致胰岛素受体和肌肉S酸去PP1–/–大示PTP1B是糖尿病和肥胖的潜在治疗靶向。3/p55PI()在岛素和I-Ⅰ用(ref。24)Ia类的PI(3)K的抑制因子和有酶的显性负性结构的转导，阻止大部分胰岛素的代谢活动，包括促进葡萄糖运，糖原和脂类合成PI3)由一个p110催化亚基和一个p85调节亚基组成后者包含两个与S蛋白中酪氨酸磷酸化的pYMM和pYXM模体相作用的SH2结构。至少已经8个调节亚基的异构体被确认。它们都来源于三个基因（p85α,p85βP55PIK并且经过p85α的选择性剪接而产生AS5α27p58，53/p55PI()在岛素用中不调节基中的切作用不清。剪接异体酶的激活，组分布和岛素感性的能上差别。断来于p85基因的所有三个异型3体的基因敲除小鼠出生后不久便死亡，然而杂合子基因敲除小鼠或只缺乏完全长度的p85的小鼠可以存活并且展现出改善的胰岛素敏感性（参见31和.Mauvais-Jarvis等，素/-1信发，这相的下。3PI()的激活可以传输多个信号。PI(3)催化磷酸肌醇在3位上的磷酸化，产生磷脂酰肌醇-酸是PtdIn(,45)P3，它结合不同分的PH结构域，从而改变和这些蛋白可能在与胰岛素作用无关PtdIns(3,4,5)P的产生中重的。磷脂肌醇-3-磷酸节个主类的号子：氨酸/苏氨酸白酶的AGC家族，GTPa酶中P族苷换酪酶的TE家族PI()也激活mP途并酶D的酸与C激具的酸赖酶（P1个酸/酶7。t与PtdIns34,)P3直接用的PH结构域，促进膜的蛋白定位和催化活化。有人提出通GSK-酶、叉头转录因子cMP应t在递用At的岛2的的PK下游的AC激酶血清皮调酶型的PKC，PKC和。kt和/或非典型的PKC似乎是胰岛素刺激的葡萄糖运输所需要的。这条途径的活动也由磷脂酰肌醇-3-磷酸决定，如磷酸酶、张力蛋白同系物及包含肌-磷酶SI（参见4的SH2结构域这些酶的过度表达导致PtdIns(,,5P3的水降低这有能中止号转和/或改变酸肌的性改与PH或者phox使RNA的表达使老鼠表现上升的胰岛素敏感性。CAP/Cbl通路以及脂筏除了P（3这含Cbl原癌基因的酪氨酸磷酸化。在大多数对胰岛素敏感的细胞中，Cbl和接头蛋CAP过Cb中羧基末端SH3结构域与其上富含脯氨酸的序列相连CAP在对胰岛素敏感的组织中表达在脂肪组织的分化中被明显诱导并且它的表达过氧化物酶体增生物活化受γ（Rγ）奋剂作用增强。C于一种常见的包含三个S构域以及类似山梨糖肽的区（被称为山梨糖同源（So）结构域）的接头蛋白家族。在磷酸化作用中,CbI通过CAPSo构域与flot导的从细胞膜转移到脂肪结构域。影响结构域突变的C蛋白的表达不能结合到C者flot抑制了C白的转移以及胰岛素刺激的葡萄糖吸收磷酸化C转移需要招募接头蛋白C进入脂筏通过CS构域与磷酸化C白的相互作用C也可以与脒基核苷酸转移蛋白C成一种基本的复合物。一旦被转移到脂筏中，C会接近蛋白TC，0催化G化为G导致该蛋白的激活。T位于脂筏中需要其被胰岛素所激活。一旦其被激活，TC乎会给GL提供一个功能类似于PI）通路的二级信号分子这似乎与皮质肌动蛋白的稳定有关，其有可能在GL到血浆的转移过程中见BO。1胰岛素刺激的磷酸化级联反应TCF和其他的生长因子一样，胰岛素刺激促细胞分裂原激活蛋白（M激酶，细胞外信号调节激酶（EKFi。2条信号通路包括了I白和或S白的酪氨酸磷酸化作用，其反过来与衔接蛋白Gr互作用，招募S交换蛋白质进入细胞膜来激活R白。R白的激活也需要SH白的酪氨酸磷酸化，尽管其仍然与受体基质蛋白Ga1IRS。一旦被激活，R白作用类似于一个分子开关，激活一个丝氨酸激酶的级联反应，该级联反应依次激活RMKE白。被激活的E白可以转移进入细胞核中，进而进一步催化如p6等转录因子的磷酸化，开通TCF活R。R是P（3）蛋白家族的一员，但是似乎主要起丝氨酸激酶而非脂质激酶的作用。该蛋白激酶的激活PI（3）K的活性有关，尽管另一种信号可能是必须的R和活0体S6（0rsk核子E（eIF4）的制，PHAS1或者4E结合蛋1.P70rsk可以通过磷酸核体S6蛋白以及转录更多具5尾部寡聚嘧啶序列mRNA来激活核糖体的生物合成。P70rsk同样需要3，4，5-在PDk1的催化下进行。R的1从eI-2上解离，允许具有高度结构化5未转录区mRNA依赖帽子结构进行转录尽管R清所以也许其表现类似于一个养分传感器。葡萄糖和脂质调控糖原合成的调控胰岛素通过增加葡萄糖运输以及糖原合成共同刺激糖原积累在激酶如PAGS制以及蛋白质磷酸酶(PP1)的活化过程中激素通过促进去磷酸化作用激活糖原合成酶当其激活下游的PK时，蛋白激酶磷酸化使GSK-失活，降低汤圆合成酶的磷酸化程度，从而增加其活性。总体而言胰岛素不激活PP1，而是专门针对离散的磷酸酶库，主要增加糖原颗粒处P活性。胰岛素对P划分激活取决于“分子支架作用的糖原靶向亚基使酶直接与其底物糖原合成酶、磷酸化酶靠拢形成大分子复合物，并在此过程中对P底物特异性活动产生重要影响。已经有四种不同的蛋白质被报导将P记到糖原颗粒上。尽管提出了一个共同的功能，没有哪两种靶向亚基之间有超过5同源序列，这很大程度上局限于P糖原结合区域。支架蛋白在细胞或活体内的过度表达会导致细胞糖原水平的显著上升尽管胰岛素激活糖原相关P机制仍不为但PI(3)K的抑制剂阻断此作用，暗示了PtdIns(此有关。这些支架蛋白在激素激活作用中起至关重要的作用，或许与额外的调控P糖原合成酶、磷酸化酶相蛋相。糖异生的调控过原生接游素生脂门葡和胰岛素抵抗提供信号。胰岛素磷代样会降低编码果糖-1酸和葡萄糖-酸基因的转录，增加糖解酶如葡萄糖激酶和丙酮酸激酶、脂肪合成酶如脂肪酸合成酶和乙酰辅酶羧化酶的转录。尽管控制这些基因表达的转录因子仍难以理解，新的数据表明转录因子叉头家族通过蛋白激酶相关蛋白质激以及PPAR共激活因子调的。脂质合成与降解调控求因调结(RP1c1糖脏P些代察到的切的表现型相致。因此，SE1c的表增可是尿小中察的脏胰岛素抵抗糖异生与脂质合水平上升的原因。SB1c响应胰岛素或其他代谢改的表达变的途径尚未明确，但可能处于IRSP()K。酶包括丙酮酸脱氢酶、脂肪酸合成酶和乙酰辅酶羧化酶的激活。胰岛素显著抑制脂肪细胞中脂肪分身的磷酸化是由P赖磷酸化作用激活、被激酶抑制和磷酸酶活化这二者共同抑制。胰岛素主要凭借降低cA平抑制脂肪酶活性这是通过脂肪细胞内一种cA异性磷酸二酯酶的活化实现的。什么导致胰岛素抵抗？肥胖和型糖尿病引起的胰岛素抵抗是以许多水平上的缺陷为特征的如受体浓度与激酶活性降低SIRS-2浓度及磷PI3)K酶活性降低。胰岛素激活的M酶途径在型糖尿病中并未减少，这可能是慢性高胰岛素血症对脉胞些的。严nl和A综合征的典型特征。遗体成II体混合物的能力和其他遗传或后天改变。2且胰泌。体内同源重组胰岛素信号的组成部分的靶向缺失已经使人们就这些机制的复杂性产生了一定体IRS-2或Akt2可致糖尿病，除PI(3)，IRS-1者GLUT4的p85亚信有关的单个基如PTP1B和SHIP。因用拟2和IRS-和1以及IRS-2IRS-1和葡萄糖激酶的杂合缺失。在其中。或IRS-1中敲患的量了类2型尿了的了解或IRS-1中胰岛，两时糖。于遗令现从P)K的p85α敲除中管PI3K但p8α表胰的/IRS1双杂合子的p85α保体病受/IR-1双杂的p85α杂合性叠加保护机体免受糖尿病的侵害。这个令人惊讶的保护似乎是由胰岛素信号转导通路的独一无二的特性决定的，这就是p85α，催化基p110和IRS质信。尿的用rxNA重组性敲除胰岛素及GLUT4的手段了除GLUT4，中4的糖异素部是萄收化脂结，脂组质循的离)以及油酯含素也许最令人惊奇的结果却来自于对敲除了β细胞特异性胰岛素受体和神经/脑特异性胰岛素受体的小与2者起于2型糖尿素β了2病理理学。脂肪细胞调节胰岛素敏感度游离脂肪酸肪织在岛抵抗有一特的角葡高浓度的A的IR-1化用和I关联的PI()作有关提的循环FF和胰素抗间联也牵到油酯肌肝中脂酸生谢（二酰甘油，脂酰辅A和-脂酰氨核振示症和2型糖人储积油含身素有相肌肝异蛋肪酶达基显组甘含增这岛的和S的PI(3K的激活有关。PKC和/或kB激酶的激活和胰岛素受体及其基底的丝氨酸磷酸化也许起着重要作用。脂肪因子除了它作为直至储藏库的角色，脂肪细胞产生并分泌许多激素，统称为脂肪因子，它们也许深刻地影响新陈代谢和能量支出。肿瘤坏死因（TNF-α）的表达肥胖的啮动物人类脂肪增加尽管人类内这基质重要有大的因为有的抗TNF-试剂研究表明它对于胰岛素抵抗状态很少或者没有作用），啮齿动物中，抗TNF-试剂明显地提高胰岛素抵抗。瘦素是细胞激素家族的一员细胞激素家族是在脂肪组织中产生并且作用于中枢神经系统和其他位点的受体而抑制食物摄取并提高能量消耗的激素胰岛素抵抗描述严重的瘦素缺乏或抵抗状态，例如ob/ob或db/db小鼠，或者脂肪缺乏型糖尿病的基因模型它们当中的一些服用外源瘦素提高葡萄糖耐受力和胰岛素敏感性独立于食物摄取的作用也许是通过影响肝脏中调节胰岛素作用的神经内分泌通路尽管这个细胞激素也许可以直接作用于肝细胞。A细生胶原蛋白三螺旋区间和一个与补体因C1q同源的球状结构域。近期研究表明脂联素mRNA的表达在肥胖的人体和老