脂肪性肝病的治疗现状及展望

脂肪性肝病的治疗现状及展望范高教授上交大属一民脂肝中心脂肪性肝病(fattyliver是遗传代谢应激相关疾病，为发达国家和富裕地区慢性肝病第一大病因，对人类健康和社会发展构成严重威胁。病理上F括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化三大类型临床上则有酒精性与非酒精性之分当前国人酒精性肝病(alcose)患病率居高不下且呈女性化、少年化趋势，而非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdiNAF发病率不断攀高且起病亦趋低龄化两者及其与慢性乙型肝炎并存者亦不少见更为可怕的是NAFLD不但与A似，可致肝硬化、肝癌和肝功能衰竭，而且与型糖尿病以及动脉硬化性心脑血管疾病关系密切。为此，F已成为当代医学领域的新挑战，有关F研究进展迅速。然而，迄今尚乏防治FLD的特效药物现有对策要为：提高认识综合防治加强宣教重在实施。1治疗目标A今仍为欧美等发达国家肝病残疾和死亡的首要原因，且酒精滥用和酒精依赖还可泱及神经系统、生殖系统和优生优育。为此，A疗的首要目标是终生戒酒或尽可能地减少饮酒量；其次为通过相关药物控制肝炎活动、阻止肝病进展；对于重症肝炎和失代偿期肝硬化患者则只能致力于防治并发症，旨在为挽救生命的肝移植赢得时间。此外，应将饮酒有害健康的普及教育和对戒酒治疗的依从性作为防治疾病的基本目标。与A比，NA肝病通常呈良性经过，并发肝衰竭和肝硬化所需时间较长且发生概率较低。可；最为重要的是对于超重和腹型肥胖者而言，脂肪肝的出现提示“恶性肥胖”。前瞻性研究显示，NALD主要死因为型糖尿病、心脑血管事件以及代谢综合征相关肿瘤，而肝病残疾和死亡仅见于部分非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,首NASH)制代谢紊乱，防治型糖尿病和心脑血管事件；而逆转肝细胞脂肪变和防治症状性胆石症为其次要目标，附加要求为防治脂肪性肝炎、阻止肝病进展、减少肝硬化的发生。至于是否需严格禁酒或减饮(<20至今尚无定论，因少量饮酒可改善胰岛素抵抗(insulinres、增加血清高密度脂蛋白胆固醇水平，减少糖尿病和动脉粥样硬化的发生。2治疗原则对FLD的处理包括基础治疗、针对肝病的药物治疗以及防治肝病并发症等方面，应遵循“早期干预、长期坚持，整体治疗与个体化用药相结合”的方案。改变生活方式以及治疗伴发病和相关危险因素是整体治疗的基本前提。成功的基础治疗可逆转单纯性脂肪肝及其伴随的全身病变，提高保肝药物治疗脂肪性肝炎的效果，并可防止肝移植术后FLD复发。基础治疗适用于各种类型的FLD患者，具体措施包括①改变生活方式，通过健康宣教以及心理和行为修正治疗，做到“合理膳食、增加运动、节制饮酒、慎用肝毒药物以及避免接触肝毒物质”；②治疗原发疾病，对于中重度肥胖特别是合并冠心病的危险因素者，可短期应用奥利司他、西布曲明等减肥药物，以提高节食、锻炼的减肥效果；对于空腹血糖异常、糖耐量损害或型糖尿病患者，可用二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZI，力争将空腹血糖降到5.6m化血红蛋白则需控制在7%下；具有2个以上危险因素的高脂血症患者，可安全使用他汀、吉非罗齐、普罗布考等药物将血脂降至安全范围，一般无需加强肝酶监测。基础治疗～月以上肝内脂肪沉积仍未缓解者需考虑：①FLD的病因或诱因没有去除且仍在起作用；②未能找到肪肝的真病因；已发生脂性肝炎和展性肝纤化。相应策为：①新考虑病和诱因；②加原发基础病的治；③联用肝药物。于基础治过程中，发肝酶异、黄疸、石症，应警惕物源性肝损伤的生，此时及时停用关可疑药，必要时用保肝药。保肝药物是药物干预的重要组分之一，旨在保护肝细胞、拮抗氧应激脂抗轻于D的自然病程尚不十分楚，预示病进展的诸多危险素亦末完阐明，保肝药物果有限且期用药的用难以承，故不可对所有影学发现的FLD患者均给予保肝物治疗。竟哪些患需用保肝物，应从证医学角根据最新床试验结果综合考。建议保肝药物用于以下类型FLD：①伴有肝功能异常例如，血清AL、Aγ-续增高或肝活检提示脂肪性肝炎肝纤维化②脂肪性肝炎进展性肝纤维化的高危人群例如年龄>内脏性肥胖、血糖增高、高血压、高甘油三酯血症等多项指标并存者，即合并代谢综合征或型糖尿病的中老年脂肪肝患者；③酒精性脂肪肝已戒酒月或非酒精性脂肪肝基础治疗月仍无效，或所采用的基础治疗有可能导致肝胆系统伤，或隐性脂肪有慢性肝相关症象。一般选多烯磷酯胆碱、水蓟素、维素、熊去氧胆酸等～种保肝药物治疗半年至年以上，或用至肝酶复常和或影像学脂肪肝消退为止。原则不用不单使用味子仅仅能降血清氨酶各种西药。终末期F防治门脉高压和肝功能衰竭及其并发症对于亚急性NA肝衰竭和终末期肝硬化患者，肝移植可能是挽救生命的唯一选择。但是如果不能有效控制体重和坚持戒酒，则移植后F易复发。因此肝移植前应争取将患者体重指数减至35k需严格禁酒～月以上移植后仍需继续坚持基础治。3治疗现状当前F治疗主要致力于去除或减轻导致肝损的两大因素-酒精滥用和肥胖。戒酒对于各型AD治疗及其生存率改善均至关重戒酒后～周肝脂肪变可消退，肝脏炎症损伤亦可在数月内缓慢恢复。然而部分中重度酒精性肝炎患者戒酒后肝脏损伤持续存在，其中2患者年内进展为肝硬化。同样地，减肥亦非NA的治疗措施。不伴有体重增加的NA食和锻炼无助于脂肪肝的消退；而肥胖性脂肪肝减肥速度过快成人每月体重下降大于5k有可能会导致肝内炎症和纤维化加剧。事实上更多的情况是难以长期坚持戒酒和有效减肥，而对于肥胖患者，单纯依靠控制糖脂代谢紊乱很少能使脂肪肝逆转；至今亦无戒断酒瘾或阻止酒精性肝损伤发生的特效药物，有些患者甚至出现戒酒药成瘾。下面就207亚太地区NA治疗指南进行解读。．1改变生活方式鉴于肥胖特别是腹型肥胖及其相关糖脂代谢紊乱与NA密切[，2，通过节制饮食和增加运动等施改生活式旨达到定程的体下降以及疗并的肥症、脂紊和糖病，已被公认为是治疗NA线措施和最为重要的治疗方法。[5]．．1饮食治疗：尽管通常推荐NA接受低热量及低饱和脂肪酸饮食，但是至今尚不清楚膳食脂肪组成的改变对NA肝组织学损伤有何影响。目前亦很少有实验研究涉及此领域，为此现有NA的饮食方案亦不是来自动物实验结果。在缺乏相关证据情况下，推荐NA接受糖尿病饮食或健心食”应慎现的食预施括制的量，食肪不和肪酸为主限饱脂酸入碳化物慢收复糖和维为需制吸的水合物高糖指数的摄入最近的一项荟萃分析表明饮食指导确实可使肥胖症患者的体重有不同程度的下降在3-的饮食干预试验中，体重指数(B每月下降0位(kg在停止饮食干预后，患者。一项7例重度肥胖患者接受了详细的饮食评估和肝活检结果显示高碳水化合物摄入与肝组织学炎症程度严重呈正相关，而高脂肪摄入与肝组织学炎症程度轻微密切相关；并且未发现膳食总热量或蛋白摄入量与肝脂肪变、炎症和纤维化之间的相关性。果真如此的话，给NA推荐低脂饮食实际上可能会加剧其组织学症损伤另一项食调查示，与别、龄相配慢性丙肝炎或康对照相比，男性NA者有更高的能量摄入。进一步给这些NA者实施旨在改善胰岛素抵抗的饮食指导，建议热量摄入445来自碳水化合物强调富含纤维的复合糖类，34自脂肪以单不饱和脂肪和多不饱和脂肪为主，12自蛋白质。1月后再次肝活检显示，在1例NA者中有例肝脂肪变和NA分较治疗前显著改善另一项研究给1例NA进行为期月的节食疗法每日减少热量摄入50千卡，结果显示血脂和肝功能生化指标改善，尽管平均体重只减少4。与低脂饮食相比，低碳水化合物饮食富含低糖指数饮食在短期内降低B改善胰岛素抵抗的效果更好，然而该研究未评估饮食干预对NA疗效果。最近开始有研究探讨单项饮食组分改变对NA响Oligofr是含有萄糖和D果糖的短链低聚糖，存在于小麦、洋葱、大蒜和香蕉中，不容易被消化吸收。有研究报道例NA者服用oligofr转酶和胰岛素水平较治疗前显著下降，治疗效果优于安慰剂对照组，但其对血脂紊乱改善作用不显著一系列动物实验研究显示富含棕榈油鱼油高纤维素的饮食均有助于NAFLD的治疗，而富含果糖饮食则无此效果。在复制NA模型时，先高脂饮食数周再改为正常脂肪饮食的大鼠与持续高脂饮食大鼠的肝细胞脂肪变程度并无差异。提示肝脂含量增加似乎出现在高脂饮食早期，并且肝脏脂肪增加与饮食脂肪摄入的关系可能比体重增加更为紧密，人类结果如何有待进一步研究。．．2运动治疗：体育锻炼有氧运动对胰岛素抵抗和代谢综合征及其相关组肥胖、血脂紊乱、糖尿病均大有益处，而所有这些均是NA险因素。体育锻炼，在避免肌肉萎缩的前提下，通过选择于B下降，进而通过减少外周脂肪分解而影响脂肪肝的形成，抑制肝脏脂质合成和剌激脂肪酸氧化。众多研究显示，多数NA只要有一定程度的体重下降往往就伴有肝脏生化指标和超声影像学改善，然而体重下降对肝组织学改变的影响鲜见报道，尽管节制饮食、增加运动以及纠正不良行为似乎可改善NA的胰岛素敏感性和肝脏病变。来自日本的一项2例肥胖成人的对照研究显示，接受为期月的改变生活方式治疗的1例患者B转氨的1例患者这些指标在观察期间无显著改变。NA重程度与患者的B正相关，而与其心肺适应性呈负相关。有研究显示中等强度的有氧运动可改善心肺适应性，并有助于促进NA者血清A复正常，而另1例未能坚持运动者则未观察到此种效果为此尽管至今尚无对照试验比较单纯体育锻炼与节食基础上的体育锻炼在减肥和改善NAFLD方面的治疗效果，但是长期坚持体育锻炼有助于防止体重反弹和促进血清A善。．2药物治疗根据NA发病机制筛选有效防治NA药物是当前研究的热点，胰岛素增敏剂、抗氧化剂和抗炎治疗以及有可能减少肝脏脂质含量的药物在NA治中的作用及安全性引人关注。[5]NAFLD病机制．．1胰岛素增敏剂：包括二甲双胍改善肝脏胰岛素抵抗、噻唑烷二酮改善外周胰岛素抵抗以及α糖苷酶抑制剂改善餐后血糖，用之治疗NA究相对较少。多项非对照的临床试验显示，二甲双胍可显著降低NA血清A平。然而，很少有研究观察其对肝织学的善作。最近一项放的有后肝检资料随机对试验示，与线水相比，二甲双胍组部分病例肝脂肪变、炎症坏死及纤维化程度显著改善；但是二甲双胍组与维生素组、安慰剂组在肝组织学改善方面均无显著差异。另有研究报道，2例接受二甲双胍治疗的NA者肝组织学改善率接近5所有肝组织学改善者均伴有体重下降，提示二甲双胍对NA治疗效果至少部分来自其副作用胃肠道反应和辅助减肥。噻唑烷二酮皮格列酮和罗格列酮是过氧化酶增殖物激活受体γ的激动剂主要通作用于脂细胞而改善胰岛素抵抗现有的多项小型开放试验表明噻唑烷二酮改善NA者血清转氨酶和肝组织学的结果令人鼓舞最近一项为期月的随机双盲安慰剂对照试验显示皮格列酮能改善5例合并糖耐量异常的NA的胰岛素敏感性及血糖水平；并且治疗组比对照组更多的出现肝脂肪变(6对38和炎症坏死(8对38的改善但是两组之间肝纤维化的改善(4对33没有显著差异延长疗程能否观察到抗肝纤维化效果有待进一步研究一项随机双盲安慰剂对照试验以摘要形式报道罗格列酮治疗NA有效率接近5作用机制为改善胰岛素抵抗。该类药物的缺点主要为增加体重治疗一年体重可增加4潜在的增加心血管疾病危险性，以及治疗费用贵。为此，在推荐噻唑烷二酮用于NA规治疗之前，需认真考虑。．．2抗氧化及抗炎治疗：包括抗氧化剂维生素和或维生素，谷胱甘肽前体β甜菜碱，静脉放血疗法以去除铁的不良影响针对肿瘤坏死因子α的抗炎药物已酮可可碱依那西普英夫利昔单抗、反应停、misopr，stil)和益生菌预防肠道细菌过度生长，从而减少肠道内源性乙醇和内毒素的产生及其相关肝脏氧应激和炎症损伤。此外，亦有研究探讨非特异性保肝药物熊去氧胆酸和Panca预防凋亡等对NA的治疗效果。尽管许多小型开放试验显示这些药物可使血清A平下降，甚至使肝组织学损伤减轻，然而至今尚无大样本长疗程的有安慰剂对照的随机试验证实某药对有NA肯定的疗效。一项有组织学证实的包括16NA的随机安慰剂对照试验显示，为期年的熊去氧胆酸治疗在改善生化指标和组织学方面并不优于安剂组。另项有关菜碱的大对照试验显示药物疗效并不于安慰剂照组。．．3他汀类降脂药物：鉴于目前针对NA者肝脏损伤的药物治疗效果有限，针对其并存疾病的治疗包括药物治疗就显得非常重要。多数NA根据其基础疾病通常有使用减肥药、降糖药、降压药、以及降脂药等治疗的适应证；另一方面，NA往往存在血清转氨酶异常和肝脏损伤，其对某些药物的处理能力下降，药源性肝脏损害的发生率有可能增加。为此临床医生往往因为NA的肝酶增高而敢使他类药降低清密度蛋白固。事上肝酶常和功不全不是回，肝酶高者用准剂的他并增加肝脏性他汀疗出现肝功异通常一过无状性孤性转酶高，不代存他汀关的著脏损，汀相肝功衰的发率仅为1/10此目前认为他汀可安全用于NAFLD紊乱的长期治疗且无需加强肝酶监测，他汀治疗中即使出现无症状性孤立性转氨酶轻度增加小于120减量和停药。[67]三、减手术对于严肥胖症者，肥手术最为全有效治疗施。减手术可著减体重，而改糖脂代谢紊乱及其相关并发症早期开展的空回肠短路手术因使体重在短期内急剧下降导致肝脏炎症和纤维化加剧现已不应用目前开的胃形术等肥手可使体缓慢下且不导致营不良其相关并发症合并NA患者在减肥手术后其肝脂肪变和炎症甚至纤维化程度显著改善。此外减肥手术还可病肥药物治疗无效的重度肥胖症患者的处理。[5]4治疗展望适应性反应机制的影响潜在的游离脂肪酸增高、线粒体能量储备消耗、解偶联蛋白(UC调、凋亡蛋白表达以及肝星形细胞活化等其肝病仍可能呈低水平亚临床状态进展沉默性脂肪性肝炎并可通过诱发全身炎症反应和代谢紊乱促进I和代谢紊乱的发生及发展。为此，需通过改善I、减少氧应激、提高肝细胞存活能力以及拮抗全身炎症反应等措施来防治F其相关事件。除改变生活方式外，辅助性药物干预因人而异。目前认为减肥药的效果不仅限于减重，应从F代谢综合征的相关联系方面去开发新药以全改善代谢乱其中引人目的有瘦相关化合β肾上腺素能受体激动剂UC剂、胃肠激素、氧化酶体殖物激受体γ拮抗剂、脂肪酸氧调节剂、肽酶抑制等。为了更有效地治疗F需进一步阐明其发病机制和自然史，并加强以下几方面的研究：①靶向抗氧应激和减轻脂质过氧化损伤；②下调细胞色素P450(C；③保护肝细胞能量储备；④拮；毒素相关损伤⑧促进肝细胞再生阻止其异型增生和癌变；以及⑨包括饮食干预、改变生活方式在内的正规临床治疗试验。这些方面的研究可望开辟有效防治F新途径。然而除非政策制定者、教育工作者、制饮酒作为一个文化规范，否则难以阻止F流行以及减少F危害。面对F全球挑战，我们任重而道远。总之，肥胖及其相关NA近1年已成流行趋势，其对东西方人群的健康均已构成严重威胁。[2]为此，对于肥胖和糖脂代谢紊乱患者需通过肝酶检测和肝脏超等检查明确有无NA对NAD亦需加强代谢紊乱的监测及处理尽管缺乏随机对照试验的结果改变生活方式至今仍被认为是处理NAFLD及其相关的代谢紊乱的基本措施最近的一些针对NA者肝病的小型临床试验虽已产生了令人鼓舞的结果，但在推荐用于NA常规治疗之前尚需积累更多的证据和临床安全性资料；NA者并存疾病的处理对改患的后常要根临需可全用汀药；药治无的度胖症患者可考虑作减肥手术治疗。[3-7]参考文献[1]AmarapurkarDN,HashimotoE,LesmanaLA,etal.Howdiseathesia-PregdreherecalfferJGastro