环境化学物能干扰多种激素的激素

环境化学物能干扰多种激素的激素

20世纪30年代，有关于二羟基苯乙二羟基苯的影响的报道。然而，近年来，国外对环境化学品的内部干预活性进行了广泛的研究和深入研究。大量动物流行病学资料表明,许多环境化学物能模拟或干扰动物体的内分泌机能,尤其是处于发育阶段的哺乳类、爬行类、鸟类和鱼类动物。实验证据表明,环境内分泌干扰物(endocrinedisruptors/endocrinedisruptingchemicals)对动物雌激素、甲状腺素、儿茶酚胺、睾酮等呈现显著的干扰效应。而临床上则以生殖障碍、出生缺陷、发育异常、代谢紊乱以及某些癌症为特征。已被证实或疑视为内分泌干扰物的环境化学物达数百种之多,包括邻苯二甲酸酯类、多氯联苯类、有机氯杀虫剂和除草剂、烷基酚类、双酚化合物类、植物和真菌激素、金属类等。从已确认的环境内分泌干扰物的使用情况推测,环境内分泌干扰化学物的污染具有全球性。人群流行病学调查显示,人类生殖障碍、发育异常及某些癌症如乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌等与内分泌干扰有关。90年代以来,环境化学物的内分泌干扰效应引起了学术界和公众的极大关注,也引起了发达国家政府、WHO等机构的高度重视。1995年,美国政府设立了由环保局(EPA)领导的,毒物与疾病注册处、疾病控制与预防中心、农业部等14个政府部门组成的内分泌干扰物工作组(WorkingGrouponEndocrineDisruptors),旨在建立联合研究内分泌干扰物的人类和生态效应的框架协议,和确定内分泌干扰物研究的限制性“瓶颈”,拟订部门间合作计划,提出内分泌干扰物研究的重点。同年,内分泌干扰物研究即被美国环境与自然资源委员会列为其五个最优先项目之一。当前,对环境化学物内分泌干扰效应的研究已成为探索人类生殖障碍、发育异常、某些癌症及有关生态效应的最富活力的生长点之一。1环境中环境影响的分类1.1驱虫剂、药剂和药剂多氯联苯化合物(PCBs):该类化合物约有209种,由于其良好的绝缘性和耐火性,被广泛地用于各行各业。PCBs在环境中很稳定,能通过食物链富集。一般说来,PCBs是通过其有毒降解产物对有机体产生损害的,它能透过胎盘对胎儿产生毒害作用。烷基酚类包括壬基酚辛基酚等被广泛地用作塑料增塑剂、农药乳化剂、纺织行业的整理剂等。不仅污染广泛,而且其雌激素活性也很高。邻苯二甲酸酯类(PAEs):PAEs被大量地用作塑料,尤其是聚氯乙烯塑料(PVC)的增塑剂和软化剂,约占增塑剂消耗量的80%。PAEs也普遍用作驱虫剂、杀虫剂的载体和化妆品、合成橡胶、润滑油等的添加剂。当前,PAEs已成为全球性的有机污染物,造成了大气、土壤和水体的严重污染。二苯烷烃(diphenylkanes)/双酚化合物(biphenols,BPs):二苯烷烃包括双酚A、双酚F、双酚AF等。普遍用于塑料行业,其中双酚A是生产碳酸聚脂、环氧树脂、酚醛树脂和聚丙烯酸酯等的主要原料。实验证实,双酚化合物具有雌激素活性:能与雌激素受体结合,促进乳腺癌MCF7细胞增殖,诱导乳腺癌MCF7细胞黄体酮受体水平升高,使切除卵巢的小鼠阴道角质化。由于二苯烷烃衍生物十分广泛地散布于环境中,人类BPs潜在暴露日渐成为一个重要的问题。有机氯杀虫剂和除草剂:过去的几十年中,世界各国广泛地使用残效期很长的有机氯杀虫剂,包括狄氏剂、毒杀芬、林丹、十氯酮、DDT等。至今,环境中残留的有机氯化合物仍对人类和野生动物产生危害。此外,近20年来出现的拟除虫菊酯类,被农业和家庭广泛用作杀虫剂,现已证实它能刺激乳腺癌MCF7细胞增殖和p52基因表达。植物雌激素(PEs)和真菌雌激素:多种黄酮(如5,7-二羟黄酮、7,8-二羟黄酮),异黄酮(如5,7-二羟-4′甲氧异黄酮、玉米烯酮等)能与雌激素受体结合,调节雌激素相关的各种生理生化过程。PEs能促进靶细胞的生长,同雌二醇竞争性地结合雌激素受体,增加子宫鲜重,调节发情周期,PEs还能诱导催乳素合成。此外,PEs能刺激PR1细胞生长。金属类:金属类内分泌干扰物对天然激素大多呈现拮抗作用。研究表明,铅能降低垂体生长激素释放因子的生理作用,降低促性腺激素释放激素、FSH和LH水平;铅还能影响雌激素对成熟前期小鼠子宫各型细胞的作用,抑制雌激素诱导的子宫嗜曙红细胞增多和子宫内膜基质水肿。镍使大鼠孕酮分泌下降,发情周期延长。1.2大/小鼠血清学异常苯乙烯、二硫化碳使男性血清睾酮降低;林丹、铅以及多数邻苯二甲酸酯使大/小鼠血清睾酮降低,而且有林丹暴露史的小鼠成年后表现性行为异常。1.3环境化学及影像学二硫代氨基甲酸酯类(DCs):DCs是应用广泛的抗真菌化合物,主要包括烷基二硫代氨基甲酸酯类(ADTCs)和乙烯二硫代氨基甲酸酯(EBDCs)。口服EBDCs可使大鼠血清T3、T4降低,并反射性地升高促甲状腺素水平,导致甲状腺增生和小节结状肿。此外,亚乙基硫脲、福美锌以及亚乙基双硫代氨基甲酸锌能抑制甲状腺过氧化物酶的活性,从而阻止甲状腺素的合成。多卤芳烃:多卤芳烃(包括四氯联苯二口英TCDDs)能直接干扰甲状腺功能、甲状腺素代谢酶以及血浆甲状腺素转运系统。PCBs或多溴联苯能大大降低血清T3、T4水平,并降低大鼠促甲状腺素对T3、T4的调节作用。母体内的多卤芳烃可向胎儿转移,使胎儿和新生儿阶段脑组织和血浆的甲状腺素水平降低,并伴有脑组织甲状腺素5′-脱碘酶活性升高。它们使胎儿或婴儿血浆和脑组织的甲状腺素水平降低或使分解甲状腺素的酶活性升高,从而削弱甲状腺素对神经系统发育的重要作用,这对人类和野生动物脑的发育有深远的影响,有关研究将有助于解释多卤芳烃的发育神经毒理学机制。其它环境化学物:噻唑吡啶是一种除草剂,可使大鼠血清T4降低、TSH升高、甲状腺增大、甲状腺滤泡细胞肿瘤发病率升高。氰化物暴露使人血清T3、T4降低。1.4小鼠血清肾上腺素皮质水平干扰儿茶酚胺铅可卡因去甲可卡因二硫化碳均能升高动物或人血清肾上腺皮质激素水平。干扰FSH、LH:二硫化碳、铅能升高血清FSH和LH水平。干扰其它激素:铅还能影响生长激素抑制激素,植物雌激素能刺激催乳素合成与分泌。2环境颅内干扰物的功能环境内分泌干扰物的作用机制还不很清楚。就目前所知而言,它们对体内激素的合成、转运和降解有影响。与受体结合:环境雌激素模仿天然雌激素,与雌激素受体结合,形成配体-受体复合物,配体-受体复合物再结合在DNA结合区的DNA反应元件上,诱导或抑制靶基因的转录,启动一系列雌激素依赖性生理生化过程。有机氯化合物、羟化有机氯对甲状腺素受体有一定的亲和力,PCBs能与人类糖皮质激素受体结合。与天然激素竞争血浆激素结合蛋白:外源性雌激素对血清白蛋白和性激素结合蛋白有一定亲和力,有机氯化合物能与血清甲状腺素载体结合。通过这种作用,内分泌干扰物减少血液激素结合蛋白对天然激素的吸附,增大天然激素对靶细胞的可得性,从而增强天然激素的作用。致癌性:人们认为内分泌干扰物与某些癌症尤其是乳腺癌有关。如环境中某些有机氯化合物通过雌激素受体或其它机制致癌。PCBs为动物致癌物,氯的位置在其致癌作用中起着决定性的作用。免疫毒性:实验室研究表明,环境干扰物对动物有显著的免疫毒性。对人类免疫毒性的证据不多。神经毒性:环境内分泌干扰物能影响神经系统发育和干扰神经内分泌功能。但尚未明确内分泌干扰物暴露效应与人类危险的关系。然而,这方面的研究对评价干扰物是否通过内分泌干扰机制呈现特殊的神经毒作用是有意义的。生殖与发育毒性:大量报道证实了内分泌干扰物对哺乳动物、鱼类鸟类、爬行类动物的生殖与发育毒性。研究表明,TCDDs暴露降低了大鼠生殖能力(排卵率),并增加了猴子宫内膜异位的发病率。此外,TCDDs可诱导细胞凋亡。关于环境化学物的发育和生殖毒性机制还不清楚。抑制微管聚合:双酚A能明显地抑制微管聚合,诱导微核和非整倍体。这可能是环境内分泌干扰物诱变作用的机制之一。环境内分泌干扰物间的协同作用:对于环境化学物的相互作用方面还了解不多。但对单个环境内分泌干扰物的实验研究表明,它对生物系统的影响很小。但当机体合并暴露于两种雌激素活性很弱的环境物质时,其作用会得到明显加强,甚至可达到单独作用时的1000倍以上。环境混合物的这种协同作用可能有着重要的意义。由此可见,某种方法测定的环境化学物的内分泌干扰活性不一定能代表它在实际环境中对机体产生的真正的干扰效应。3环境化学物激素活性的评价近年来,由于内分泌干扰化合物与野生动物及人类的生殖发育障碍及某些癌症有关,美国EPA1996年立法要求探索环境激素化学物鉴别方案,以评价环境内分泌干扰物对野生动物和人类的影响。现有方法几乎都是评价环境化学物雌激素活性的。目前,报道环境雌激素的鉴别方法较多,各有缺陷,由于不同的方法其敏感性不同,鉴别方法尚需标准化。方便、经济、灵敏的短期测试方法对环境化学物的鉴别是适用的,这也是鉴别方法研究的主要方向。要评价某化合物的雌激素活性,需考虑以下几方面:(1)环境化学物在环境中的降解和体内的代谢。(2)环境化学物对靶细胞的可得性。(3)环境化学物与雌激素受体的亲和力。(4)环境化学物对雌激素受体的激活能力。3.1环境激素活性法其原理是具有雌激素活性的化学物能刺激转化酵母有关基因的表达,从表达的蛋白质的量来判定其雌激素活性。该方法较为简便,转化酵母中的人类雌激素受体基因能稳定地表达,也适于大量化学物的鉴别。但目前尚不知道酵母对环境雌激素的代谢情况,该法也不能反映受试物在哺乳动物体内可能存在的代谢后使环境雌激素活化或失活的情况。因此,YES系统的结果需用动物细胞方法证实。3.2实验结果需要验证由于环境雌激素对雌激素受体具有亲和力,从而根据竞争结合抑制原理设计了这种方法。包括雌二醇3H标记法和荧光极化法。这两种方法快速、灵敏,但它们仅仅反映环境化学物与受体的结合能力,不能反映机体对化学物的代谢以及化学物对受体的激活能力及跨膜能力,其结果也需要动物实验验证。而且前者有放射污染危害,后者对受体纯度要求很高,操作也很繁琐。3.3受试化合物激素活性的测定环境化学物能刺激卵生动物肝细胞产生卵黄蛋白原,通过测定其合成的卵黄蛋白原多少来评价环境化合物的雌激素活性。该方法灵敏,且能反映受试化合物在体内代谢和环境化学物与受体的相互作用,以及它在细胞内调节基因转录的能力。由于该法使用放射免疫法,因此需要制备抗体和使用放射性,而且当应用于别种动物时需重新制备相应的抗体。3.4rna水平的变化外源雌激素能使小鼠子宫的乳铁蛋白mRNA水平升高几百倍,虽然乳铁蛋白的生理作用还不清楚,但有人认为它可用来作为雌激素对子宫作用的指标。3.5环境化学物激素活性难以评价该法的主要优点在于它能真实地评价环境化学物对动物的干扰效应。但由于这是整体动物实验,难以用于大量的环境化学物雌激素活性的评价。而且动物的年龄、性别、品系