非甾体抗炎药不良反应的临床研究

非甾体抗炎药不良反应的临床研究非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)具有良好的镇痛、抗炎和解热作用，临床上广泛应用于急慢性疼痛的治疗和癌痛的阶梯治疗。NSAIDs是目前处方药和非处方药处方量最大的二类药物之一，据不完全统计，全世界每天有3～4千万人次在使用NSAIDs。NSAIDs广泛使用的同时也出现了各种不良反应，尤其是消化道损伤和肾损害以及近年来环氧化酶-2（COX-2）抑制剂所发生的心血管事件。这些不良反应，严重者需要住院治疗，极其严重的可造成死亡。因此，预防和减少NSAIDs的不良反应已成为全世界医药工作者共同关注的问题。一、常见的不良反应1、消化道损害NSAIDs的消化道损害主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及结肠炎。据美国的一份医学周刊报道，NSAIDs的消化道溃疡发生率约15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡16000人。最近国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的，在14个国家1826例患者的内镜检查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究指出，住院病人中34%～80%的死亡病人生前服用过NSAIDs。2、肾损害NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等。由NSAIDs所致肾衰占所有肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%和所有急性肾衰的3%，终末肾衰的30%。吲哚美辛可致肾衰和水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可引起膜性肾病。3、肝损害几乎所有的NSAIDs均有肝损害，从轻度的肝脏酶升高到严重的肝细胞坏死。据统计228392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可导致严重的肝毒性，尤以肝坏死最常见。对150例对乙酰氨基酚中毒的病例分析发现30%的病人发生肝损害，总死亡率1%～2%。这种肝损害是由于对乙酰氨基酚在肝细胞色素P450氧化酶代谢过程中产生过量的活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种，且其非处方药大量销售，使用广泛，因此由对乙酰氨基酚所引起的肝损害应引起高度的重视。4、心血管损害COX-2抑制剂是新型的NSAIDs药物，由于其几乎没有胃肠道的不良反应，自从20世纪90年代应用于临床以来，其用量在不断攀升。但是，随着2002年起发现COX-2抑制剂能产生心血管事件，即某些病人在使用COX-2抑制剂后发生高血压、冠心病和心肌梗塞，使人们广泛应用这类药物受到了质疑。因此，FDA要求一些产品撤回而停止使用，另外一些产品则要求在使用说明书上特别标明该药具有产生心血管反应的黑框警示。5、其它不良反应几乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7，12.7和8.8。NSAIDs也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、过敏反应及哮喘等，变态反应的危险度为未用NSAIDs的2倍。二、不良反应的危险因素NSAIDs的不良反应与多种因素有关。据英国对1457例胃肠道出血患者和10000例对照组的统计比较表明，由NSAIDs引起上消化道出血的相对危险性为未用过NSAIDs的4.7倍；有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍。用药的剂量及合并用药的数目也直接关系到NSAIDs的安全性。布洛芬剂量＞2500mg/d者上消化道出血的危险性为＜2500mg/d者的2.62倍；而服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍。Henry等对12种NSAIDs的综合分析(meta-analysis)结果表明，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险性系数定为1.0，那么其余11种药则在2.3～11.7之间，它们依次为：双氯芬酸(2.3)，双氯尼酸和芬布芬(均为3.5)，阿司匹林(4.8)，舒林酸(6.0)，萘普生(7.0)，吲哚美辛(8.0)，吡罗昔康(9.0)，酮洛芬(10.3)，托美汀(11.0)，阿扎丙宗(11.7)。大众健康组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs的胃肠道不良反应，其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。HRG指出，自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有299例死亡，其中50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症，因此要求停止该药的销售。另外值得注意的是NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加，50～59岁，60～69岁及70～79岁，其上消化道出血的相对危险性分别为20～49岁的1.6，3.1和5.6倍。预报因子多变量回归分析表明，患者年龄是与NSAIDs有关的胃病的主要预报因子，其次是以前NSAIDs引起的胃肠道不良反应的病史、服用NSAIDs的剂量及是否联合使用泼尼松。最近一次大规模的临床试验确定了NSAIDs引起严重并发症(穿孔、出血、梗阻)的4项危险因素为：年龄大，消化道溃疡史，胃出血史，心血管疾病。试验的结果表明，年龄≥75岁并有其它3项危险因素的人，会有9%的可能性在6个月内出现上消化道的严重并发症。NSAIDs诱发急性肾衰的危险因素有：充血性心衰、肝硬化、肾病综合征、服用利尿剂、慢性肾衰、肾小球肾炎、高龄等。三、不良反应的发生机制1、抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断前列腺素(PG)的生物合成NSAIDs的抗炎镇痛作用及其致溃疡出血和肾损害的不良反应，都是通过抑制COX的活性而干扰PG生物合成所致。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境；PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性，以上诸因素均对胃粘膜起保护作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃粘膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，花生四烯酸LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O2-和H2O2-等活性氧，损伤粘膜细胞。LTB4中性粒细胞聚集作用还可导致胃粘膜区微循环被中性粒细胞阻塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成黄嘌呤氧化酶(XO)，产生O2-和H2O2-等活性氧。肽白三烯LTC4，LTD4等是强平滑肌收缩剂，能引起胃粘膜血管收缩从而形成局部缺血；能刺激XO生成，从而产生活性氧，造成粘膜损伤。白三烯也是强烈的致炎反应介质，可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可导致水肿。近年来研究表明，COX有2种亚型，即COX-l和COX-2。COX-1为结构酶，通过促进某些PG的生物合成而发挥各种内环境的平衡作用，保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电解质平衡，维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能。由COX-1引发的另一个花生四烯酸代谢产物—血栓素2(TXA2)还能刺激血小板聚集以维持体内正常的凝血机制。COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。传统的NSAIDs对COX-2和COX-1的抑制无选择性，因此，在发挥治疗作用的同时对消化道和肾脏产生不同程度的毒副作用。2、直接的损伤作用有的弱有机酸类NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。四、不良反应的预防1、正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用。应尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度降低和避免不良反应的发生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量，同时应避免重复用药。2、发现NSAIDs致消化性溃疡或出血、肾损害等并发症时应立即停药，同时积极治疗已经出现的并发症。长期应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。用药期间应戒烟、忌酒，不服用含咖啡因的饮料或酸性饮料。3、尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响。对既往有溃疡病、高血压、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、糖皮质激素、氨基糖甙类抗生素等患者，应慎用或避免使用NSAIDs药物。4、老年人慎用。必须详细了解老年人的病史及用药史，以便制定合理的用药方案。一般应从小剂量开始，避免用药过频，以免因使用NSAIDs而出汗过多，体温骤降而虚脱甚至休克，同时应注意对胃粘膜的保护。5、选用不良反应小的品种和剂型。布洛芬对上消化道的相对危险性比其它NSAIDs低50%，而吡罗昔康则比其它NSAIDs大50%，因此在某些情况可用前者代替后者；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效，因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小，且其水杨酸和萘普生的血药浓度与常规制剂类似，因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。6、加用胃粘膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道的损害。据报道，奥美拉唑40mg，qd，共8周，可使服用NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%，雷尼替丁150mg，bid，其愈合率为53%；米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保护作用，能减少托美丁等对十二指肠的损伤。420例骨关节炎患者在接受布洛芬、吡罗昔康或