纳米药物与制剂-第5章PPT幻灯片

1）性质稳定2）有适宜的释药速率3）无毒，无刺激性4）能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5）有一定的强度和可塑性6）具有符合要求的粘性、透过性、亲水性、溶解性、吸湿性、生物相容性及降解性等对载体材料的要求：天然合成或半合成有机材料无机材料高分子材料有机材料（表面活性剂等）无机材料（陶瓷、人工骨等）高分子材料复合材料（牙齿/骨骼等由HA和高分子组成）目前药物载体大多是生物降解性或相容性高分子或高分子复合材料药物释放载体（来源）生物降解性和非生物降解性材料（体内反应）：

必须具备以下条件：具有生物相容性降解产物必须无毒和不发生炎症反应高分子的降解必须发生在一个合理的期间具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能5.2

高分子药物载体概述

合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料天然与合成高分子材料的对比天然高分子材料优点：生物相容性好，无毒副作用缺点：力学性能较差，批次差异，药物释放速度不可调控合成高分子材料优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄5.3

天然高分子材料5.3.1I型胶原（Collagen）来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%的蛋白质，共14种，I型最丰富且性能优良。结构：三股螺旋多肽，每一个链有1050个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序.规整的螺旋结构--免疫原性较温和;体外可形成较大的有序结构--强度良好的纤维;物理或化学交联--提高强度且延长了降解时间；可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合位点性能：用途：胶原分子可以作为组织修复的支架材料;可作为药物控释载体References(from):

1)BryanJeun;HyukjinLee;SaurabhAggarwal;HailinWang;QiangLi;SukyeonHwang.

“ApplicationofCollageninDrugDelivery”2)“Recombinantcollagenandgelatinfordrugdelivery”JournalMetadataSearch:Elsevier-AdvancedDrugDeliveryReviews①成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似.Yannas等人首先用胶原--硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失举例：5.3.2明胶（gelatin）从动物的骨头或结缔组织提炼出来（由煮过的动物骨头，皮肤和筋腱制成的），带浅黄色的胶质，主要成份为蛋白质明胶是氨基酸与肽交联形成的支链聚合物，分子量为Mav＝15000－25000的混合物明胶的生产方法有四种：即碱法、酸法、盐碱法和酶法等，国内外普遍采用的是碱法生产酸法明胶（A型）：等电点=7-9,10g/L的溶液25℃的pH为3.8-6.0碱法明胶（B型）：等电点=4.7-5,10g/L的溶液25℃的pH为5.0-7.4两者的成囊性和成球性无明显差别，可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型酸法明胶（A型）：用稀酸(约0.5％HCl)处理胶原使其转化为明胶。处理时间仅需10～48h。胶原在酸解过程中因pH值低，酰氨解反应缓慢，杂质除去程度较低。因此，酸法明胶的等电点高(pH值7～9)，并有很好的染色性能，但其理化性能和照相性能都不及碱法明胶。酸法工艺源于美国，它特别适用于胶原交联少的原料，如猪皮、小牛皮、小牛骨等。主要用途有食用胶、胶囊用胶，以及感光材料辅助层用胶等

碱法明胶（B型）：将牛皮或猪皮在石灰水预浸、水力除污、放入浸渍池中，用2～4%的石灰水（比重1．015～1.035）浸渍。湿皮与水的比例为1:3～4，pH值为12.0～12.5。温度最好在15℃，时间为15-90d。此工序称“发皮”；是明胶生产的要害工序之一。待皮块膨胀后，捞出用水充分洗涤，经过多次洗涤，最后pH为9.0～9.5。洗涤后，用酸中和剩余的石灰。熬胶浓缩，凝胶干燥。

优点：（1）良好的生物降解性，降解产物无毒（2）良好的生物及组织相容性，几乎无抗原性（3）具有可以连接其它配体的活性基团（4）可以用多种方法制备微囊或微球（5）可采用醛类或辐射方法交联固化，缓释的时间长短由交联度调控（6）较大的包封率和载药量，载药微球可长期贮存（25年以上）无明显变化应用：明胶载药微球，如阿霉素明胶微球、丝裂霉素明胶微球、甲胺喋呤明胶微球等阿霉素磁性明胶微球可靶向释放在癌症病灶部位References:1)“GelatinMicrospheresandSpongesforDeliveryofMacromolecules”,JournalofBiomaterialsApplications,Vol.16,No.3,227-241(2002)2)Preparationandcharacterizationofcrosslinkedgelatinmicrospheres,JournalofAppliedPolymerScienceVolume58Issue1,

Pages

95

-

100(2003)

5.3.3壳聚糖(chitosan)

来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产 量丰富，价格低廉结构：以ß-1，4键合的多糖，氨基可带有正 电荷

性能：

⑴无免疫原性--很好的植入材料⑵可进行化学修饰--强度不同的纤维材料⑶可进行交联--凝胶材料⑷利用带电性能可以调控物理和化学性质，具有智能靶向控制释放功能（胃部释放）

用途：⒈药物释放包埋材料，具有优良的成囊和成球 性，在体内可溶胀成水凝胶⒉细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂⒊酶／抗原／抗体等的良好载体４.破伤风毒素／胰岛素／降钙素等多肽肺部给药载体，可提高生物利用度５．制备DNA纳米球，能有效介导基因转染６．衍生物如：琥珀酸－壳聚糖和邻苯二甲酸－壳 聚糖可作为结肠定位给药系统载体作为药物释放材料的文献报道：１．ChandyT,RaoGH,WilsonRF,DasGS,“DevelopmentofPoly(lacticacid)/ChitosanCo-matrixMicrospheres:ControlledReleaseofTaxol-HeparinforPreventingRestenosis”,DrugDelivery,2001,8(2),77-86２．RisbudMV,BhondeRR,“Polyacrylamide-ChitosanHydrogels:inVitroBiocompatibilityandSustainedAntibioticReleaseStudies”,DrugDelivery,2000,7(2),69-755.3.4聚羟基烷基酸酯(polyhydroxyalkanoates)来源：由微生物合成，分子量由一万到十几万，研究最多的是聚ß-羟基丁酸酯（PHB）结构：性能：均聚物高度结晶性、脆、憎水性低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸（人体血液成分）可进行共聚改性用途：⒈药物控释载体⒉缝合线⒊人工皮肤举例：聚羟基丁酸与30%羟基戊酸共聚，商品名为:Biopol.材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料.References:“Preparationandcharacterizationofnativepoly(3-hydroxybutyrate)microspheresfromRalstoniaeutropha”,BiotechnologyLetters,Volume22,

Number18,September2000“PreparationandDrugDeliveryof Microspheresfrom3-Hydroxybutyrateand 3-HydroxyvalerateCopolymers”,臺北科技大學學報第四十之一期,1995.3)“Controlledreleasehydroxybutyratepolymermicrospheres”,UnitedStatesPatent50230815.3.5海藻酸盐（多糖类化合物）来源：从褐藻中稀碱提取而得性质：钠盐可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，其钙盐不溶于水，但在不同pH值下会发生离子交换成为海藻酸（酸性条件）或其一价盐（中性或碱性条件）。

CaCl2海藻酸钠——成囊或球具有结肠靶向性载药途径：（1）成球后在药液中膨胀（2）与海藻酸钠混合，在成球时直接包入References;1)Productionofalginatemicrospheresbyinternalgelationusinganemulsificationmethod,InternationalJournalofPharmaceutics,Volume242,Issues1-2,21August2002,Pages259-2622)Alginatemicrosphere-collagencompositehydrogelforoculardrugdeliveryandimplantation,

JournalofMaterialsScience:MaterialsinMedicine,1573-4838(Online),Volume19,Number11/20085.3.6蛋白类：

白蛋白（人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）玉米蛋白鸡蛋白小牛酪蛋白均为生物可降解材料，无明显抗原性温度加热固化交联或化学交联剂（？）固化5.3.7淀粉与葡聚糖来源：玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等来源不同，分子中的直链和支链的结构不同羟乙淀粉、羧甲淀粉等衍生物常作为载体材料制备：淀粉微球、纳米粒子，淀粉涂敷的磁性或其它功能性微粒葡聚糖（dextran）：来源：水果、农作物、植物中，如：麦类作物青稞中β－葡聚糖平均含量为5.25％

特点：（1）抗血小板活性（2）抗纤维蛋白活性（3）低血容量情况下的血浆容量扩增（4）通过降低血液浓度和阻止红血球聚集改善微循环（5）β－葡聚糖具有降血脂、降胆固醇和预防心血管疾病的作用，后又陆续发现β－葡聚糖的调节血糖、提高免疫力、抗肿瘤的作用

References：1)“PreparationandAdsorbabilityofDextranMicrosphereswithUniformDiameter”,CHINESEJOURNALOFPOLYMERSCIENCE,2005,23(4)如：pH敏感的GMA修饰葡聚糖水凝胶由甲基丙烯酸缩水甘油酯（glycidylmethacrylate,GMA）修饰葡聚糖(dextran,dex)水凝胶；载药凝胶在人工胃液中的释药速率明显低于人工肠液，吸收药物凝胶在人工肠液中12h药物累积释放率约为43%，而在人工胃液中仅释放22%.

应用：5.3.8环糊精（Cyclodextran，CyD)（1）环糊精：是将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得

。α,β,γ环糊精：分别由6，7，8个葡萄糖分子构成；β环糊精最为常用，其孔隙径：0.6-1nm三种环糊精分子结构与立体结构示意图表5-3-1三种环糊精的一般性质（2）β环糊精结构式：图5-3-1β环糊精结构示意图特点：孔洞大小适中，但在水中溶解度较低解决方法：对形成β-环糊精分子结构进行修饰，如：引入甲基、乙基、羟丙基等与羟基进行烷基化反应，破坏了β-环糊精分子内氢键，使溶解度增加，毒性与刺激性下降。5-3-2环糊精的总结构式环糊精及其衍生物取代方式：葡萄糖分子通过1，4-糖苷键连接，R为衍生物取代基团，可在2，3，6位上取代，且有不同取代度（3）β环糊精载药图示：药物Β-CD1:1包合物1:2包合物1:1包合物

具有超微结构，呈分子状输运；分散效果好，易于吸收；释药缓慢，副反应低。载药量低特点：（4）β环糊精纳米药物制备方法

药物溶液（丙酮或乙醇）+

β环糊精水溶液温度（℃）搅拌放冷后析出β环糊精纳米药物（5）β环糊精在药剂中的作用①增加药物溶解度，提高有效利用度如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等β环糊精包合物，可增加药物溶解度，提高疗效。②

增加药物稳定性如：易氧化或水解的药物，维生素A，D，E，

C等形成β环糊精包合物，对光，热，氧

化稳定性提高。③

防止挥发性成分的挥发如：三硝酸甘油，碘等制成β环糊精包合物，可增加药物稳定性，减小贮存危险性。④

使液体药物粉末化如：维生素D、维生素E与β环糊精的包合物，

可制成散剂或片剂。⑤

减少刺激性，降低毒副作用如：抗癌药物，5-氟尿嘧啶，刺激性强，而其β环糊精包合物，临床证明消化道吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激性降低，可减少呕吐等副作用。⑥掩盖药物的臭味如：大蒜油用β环糊精包合后，能掩盖其大蒜的臭味。（6）β环糊精包载药物的缺点：

β环糊精分子量较大，药物负载量低，一般<30%“人工皮肤”它是在受创伤皮肤治疗过程中使用的一种暂时性的创面保护性覆盖材料，科学的名称应该为“人工的烧(创)伤覆盖材料”。传统