肺动脉高压的治疗-PPT幻灯片

肺高压分类肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension,PAH）左心疾病相关肺高压呼吸系统疾病和（或）低氧引起的肺高压慢性血栓栓塞性肺高压其他不明原因或多因素引起的肺高压

——2008年第四届世界肺高压峰会Dana分类肺动脉高压（PAH）诊断标准在海平面静息状态下，经右心导管检查，肺动脉收缩压＞30mmHg，和/或肺动脉平均压（MPAP）＞25mmHg（20？？），或运动时MPAP＞30mmHg。PAH的分级按照MPAP：25~35mmHg为轻度，35~50mmHg为中度，＞50mmHg为重度；按照肺血管阻力：＜560dyn·s/cm3为轻度，560~800dyn·s/cm3为中度，＞800dyn·s/cm3为重度；按照肺动脉收缩压与体动脉收缩压比值：＜0.45为轻度，0.45~0.75为中度，＞0.75为重度。PAH的病理生理学机制肺血管收缩和血管壁重塑肺血管内皮损伤和功能失调肺动脉微血栓形成离子通道异常高粘滞血症PAH的诊断病史体格检查心电图X线胸片肺功能测试超声心动图血清学检验MRI运动测试心导管检查病史PAH确诊前平均2年内患者已经出现临床症状最初症状：劳累后呼吸困难、乏力疲劳、晕厥、心悸、下肢水肿、紫绀等无特异性症状体格检查原发疾病的体征肺动脉瓣区第二心音亢进，固定分裂右心衰体征：颈静脉怒张、肝颈静脉回流征等紫绀杵状指：少见于原发性PAH，多见于先心病或肺静脉阻塞性疾病心电图敏感性低，可重复性高，是有效的筛选工具右室高电压，心电轴右偏——提示阻力型左室高电压，心电轴左偏——提示动力型若V1导联R波〉1.2mV或R/S〉7，提示肺动脉收缩压〉90mmHgX线胸片缺乏敏感性和特异性，但可提供重要诊断依据胸片变化程度与PAH程度无相关性表现：肺动脉段突出，肺门动脉扩张而外围血管变细。慢阻肺患者若右肺动脉直径〉16mm，左肺动脉直径〉18mm即可诊断为PAH。

肺功能测试所有患者均需进行肺功能测试肺总容量和用力呼气量下降二氧化碳弥散能力下降

超声心动图无创、可表明PAH的存在，但不能确诊无法测量肺毛细血管楔压或左房压肺动脉压力在50~100mmHg区间，超声与心导管相关性较好；﹤50mmHg或﹥100mmHg时相关性差。血清学检验在检测PAH和结缔组织疾病的相关性中起重要作用原发性PAH中﹥40%的患者抗核抗体和其他自身抗体水平升高螺旋CT和MRI无创可测量通气血流比值、右室大小、形状、室壁厚度、主肺动脉直径等运动测试可诊断早期PAH，了解患者生存时间，观察药物疗效6分钟走路试验：简便，可代替运动试验3个月的正规治疗后，6min走路长度﹤380m，高峰耗氧量﹤10.4mL/(min.kg)则说明预后差心导管检查右心导管检查是诊断PAH的金标准压力测量、心血管造影吸氧试验：100%氧气吸入15~20min，肺血管阻力下降6.5~7.0wood单位多为动力性药物扩张试验：常用肺动脉内注射硝酸甘油（5ug）,NO、前列环素（2ng）、腺苷(50ug/kg.minX15min)。阳性标准：MPAP下降绝对值﹥10mmHg;MPAP下降到﹤40mmHg；心排血量无变化或上升。阳性提示动力性PAH.PAH的治疗一般治疗靶向治疗联合靶向治疗其他治疗一般治疗吸氧利尿抗凝：2008年Dana分类及2009年美国心脏病学会推荐所有PAH患者进行华法令抗凝，但有些指南对非特发性PAH患者抗凝治疗比较保守。钙通道阻滞剂（CCB）：可提高急性血管反应阳性患者的5年生存率，但只对6.8%的患者具有长期疗效。但对LV舒张末期压力增高的患者急性血管反应测试可加重病情，故不宜采用CCB治疗。

靶向治疗NO

内皮素受体拮抗剂前列环素磷酸二酯酶抑制剂一氧化氮（NO）NO是一种内源性的血管舒张剂，可以通过激活鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷信号通路，舒张血管，抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖。吸入NO被认为是治疗新生儿持续性PAH的有效方法。

实验证实NO的前体L-精氨酸可以减轻内毒素导致的肺血管内皮损伤，减少肺内中性粒细胞聚集，减轻急性肺损伤，保护内皮功能。但有研究显示吸入NO可导致肺损伤，并且只对小部分患者有效。内皮素受体拮抗剂内皮素-1是导致肺血管收缩的重要物质之一，可促进PASMC增殖、肺间质纤维化及肺血管炎症反应。两种受体：内皮素A、内皮素B。目前批准上市的有三种：波生坦为非选择性拮抗剂，安倍生坦和西他生坦为选择性内皮素A受体拮抗剂。2003年美国FDA批准波生坦口服制剂用于治疗心功能Ⅲ、Ⅳ级的PAH。Humbert等[61]的研究表明波生坦口服可有较降低肺动脉压力，并且其耐受性和安全性较好。目前口服波生坦已在我国批准应用。商品名：全可利，西班牙Actelion制药公司。

前列环素（PGI2）PGI2具有舒张肺血管及抗肺血管重塑的作用。目前应用于临床的主要有依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素、贝前列环素等。依前列醇、伊洛前列素等静脉注射不良反应较大，可表现为面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、心动过速等。随机对照临床研究表明曲前列环素作为吸入制剂，具有良好的安全性及耐受性，可提高患者的运动耐量及生活质量。在日本人群中进行的一项多中心临床研究结果显示，目前唯一的口服制剂贝前列环素可显著提高患者的运动耐量，降低肺动脉压力。磷酸二酯酶（PDE）抑制剂PDE-5可使NO激活的环磷酸鸟苷很快失活，因此，高选择性的PDE-5抑制剂可用于对PAH的治疗。目前口服PDE-5抑制剂西地那非与他达那非已获美国FDA批准应用于临床，可以提高患者的运动耐量，延缓病情的进展。目前国内已有采用西地那非治疗儿童PAH及婴幼儿先心病合并重度PAH的报道。联合靶向治疗循证医学证据充分表明内皮素受体拮抗剂、前列环素类药物、磷酸二酯酶抑制剂治疗PAH的安全性和有效性，可使全因死亡率降低43%。联合靶向治疗常用方案前列环素类药物+内皮素受体拮抗剂依前列醇+波生坦伊洛前列素+波生坦曲前列素+波生坦口服贝前列素+波生坦内皮素受体拮抗剂+磷酸二酯酶抑制剂西地那非+波生坦：目前临床应用最广泛他达那非+波生坦前列环素类药物+磷酸二酯酶抑制剂依前列醇+西地那非伊洛前列素+西地那非曲前列素+西地那非贝前列素+西地那非联合靶向治疗三药联合治疗波生坦+伊洛前列环素（静脉或吸入）+西地那非其他治疗干细胞治疗Haynesworth等的研究证明，对采用野百合碱处理2周的大鼠经支气管注入BMSCs，可以降低实验大鼠的肺动脉压力及减轻肺血管的病变；并且免疫组化分析发现，在肺组织切片中被免疫标记的BMSCs在气道周围的肺实质中被检测到，而不是在肺血管壁中，因此，肺血管内皮功能的改善是得益于肺实质内BMSCs的旁分泌作用。我们采取腹腔注射MCT法建立PAH大鼠模型，用静脉注射方法将BMSCs移植入PAH大鼠体内，3周后观察。

发现：肺动脉高压组右心室/体重比值和RVSP、MRVP、MPAP与对照组相比均明显增加，而BMSCs移植组能降低右心室/体重比值及RVSP、MRVP、MPAP增加程度。PAH组动物肺组织有明显的损伤和病理改变，肺小动脉管壁增厚，管腔缩小，而在BMSCs组中大部分上皮细胞形态学和结构完整。以上实验结果均证实BMSCs移植能改善MCT诱导的PAH造成的肺脏和右心室损伤，起到治疗作用。干细胞治疗问题和争议Wagers等的研究中，以肺表面活性物质蛋白C-GFP转移基因鼠的HSC为供体，移植入实验大鼠体内，采用多种技术手段检测，包括免疫组化、流式细胞仪、PCR和逆转录PCR等，均未发现受体大鼠