眼部给药系统研究进展

眼部给药系统研究进展

华中科技大学同济医学院药学院黄建耿前体药物提高眼部药物生物利用度主要内容眼部解剖学及给药途径

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眼部转运体和外排泵4

眼部药物新剂型眼科药物及其合理应用眼部解剖学及给药途径眼部外观眼部解剖学眼球前段眼球后段眼部解剖学及给药途径眼表结构示意眼部解剖学及给药途径泪膜角膜

眼内存在两个屏障

角膜上皮细胞、内皮细胞间紧密连接通过细胞膜转运（膜性屏障）眼部解剖学及给药途径血眼屏障（血房水屏障和血视网膜屏障）大多数眼病局部给药是最为有效治疗眼局部用药的影响因素给药剂量，药物吸收率，组织中的结合、分布和转运，循环药量，生物转化，排泄等眼部解剖学及给药途径药物由眼表进入眼内组织：药物最好均具备脂溶性和水溶性眼表给药时，进入眼内的途径：大部分通过泪膜、角膜转运部分通过血管、淋巴管吸收再分布小部分通过结膜、巩膜直接弥散眼部解剖学及给药途径全身给药主要用于治疗眼睛后段疾病主要缺点是只有1-2%的药物能够达到玻璃体。因此连续高剂量的给药会导致全身副作用血-视网膜屏障能够选择性的使亲脂类药物到达眼睛后部

尽管局部和全身给药途径较为常用，但是药物生物利用度较低并且视网膜较少能达到有效治疗浓度眼科药物及其合理应用常用局部眼药剂型滴眼液最常用的眼药剂型，方便、舒适标准滴眼液30~50μL/滴结膜囊容量最多10μL泪液的更新16%/min如何科学地滴眼药？滴眼药的方法学通常滴入下方结膜囊内

（但患者通常是滴在角膜上，患眼对着眼药滴）再滴眼药的最短间隔为5分钟

（促进药液的眼部吸收而又不被冲溢出眼外）滴药后按压鼻泪道以及闭睑数分钟

（减少泪道排泄作用，增加眼部吸收和减少全身吸收）眼科药物及其合理应用眼部常用药物常用的“三素”抗生素、糖皮质激素（皮质类固醇）、维生素眼科特有药物作用于瞳孔（缩瞳、扩瞳）的药物，降眼压药，抗过敏药，麻醉剂，生物制剂和检查诊断用药等。

眼科药物及其合理应用抗细菌药氨基糖甙类：

属于强大杀菌药，抗菌谱广，主要是革兰阴性菌和葡萄球菌，有肾毒性和耳毒性，眼局部过量应用可有结膜、视网膜毒性。

眼部常用的有：滴眼液3%庆大霉素，0.5%新霉素,0.3%妥布霉素等；结膜下注射庆大霉素10～20mg／次，妥布霉素10～20mg／次；玻璃体腔内注射庆大霉素100～200ug／次，妥布霉素100～200ug/次，阿米卡星（丁胺卡那霉素）400ug／次。眼科药物及其合理应用抗细菌药大环内酯类：

属于快效抑菌剂，抗菌谱较窄，主要作用于革兰阳性菌与阴性球菌、某些厌氧菌，以及支原体和衣原体、弓形体等。有轻度胃肠道反应，局部使用毒性最低，过敏反应最少。眼部常用的是

0.5％红霉素眼膏

眼科药物及其合理应用抗细菌药四环素类：

属于快效抑菌剂，高浓度时也具有杀菌作用。抗菌谱极广，除常见的革兰阳性、阴性菌外，一些立克次体、支原体、衣原体、非典型分支杆菌和阿米巴、螺旋体等对其敏感。不良反应较多，有胃肠道反应、肝肾毒性、抑制骨骼发育和牙齿变色，过敏反应等。

眼部常用的有0.5%金霉素眼膏，0.5%四环素眼膏眼科药物及其合理应用氯霉素类：

属于广谱抑菌剂，不仅对大多数革兰阴性和阳性需氧菌与厌氧菌具有良好抗菌活性，对衣原体、支原体、立克次体也有作用。不良反应主要是骨髓抑制（与剂量有关）和再生障碍性贫血（与剂量无关），还可见灰婴综合征。

眼部常用0.25～0.5%氯霉素滴眼液抗细菌药眼科药物及其合理应用喹诺酮类：

属快效杀菌剂，不仅对各种革兰阴性杆菌有强大抗菌活性，而且对革兰阳性菌也有良好抗菌活性，对结核杆菌和其他分枝杆菌、沙眼衣原体、肺炎支原体、衣原体等也有一定作用。不良反应轻微，主要是消化道反应。

眼部常用的有：0.3%环丙沙星滴眼液，0.3%（左）氧氟沙星滴眼液/眼膏（加替沙星、莫西沙星滴眼液）抗细菌药眼科药物及其合理应用抗真菌药多烯类抗生素：

低浓度时抑制真菌，高浓度时杀灭真菌。对大多数真菌均具有高度抗菌活性，对新隐球菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等敏感。不良反应较多，包括肝肾毒性、骨髓抑制、低血钾等，静脉给药寒战、高热、头痛、呕吐，眼局部给予刺激症状明显。

眼部常用的有：滴眼液0.1%～0.25%两性霉素B，结膜下注射两性霉素B为100～300ug／次，前房内注射为2.5～5ug／次，玻璃体腔内注射为5～10ug／次。

眼科药物及其合理应用抗病毒药非选择性抗病毒药：

同时作用于病毒和宿主细胞，竞争性地抑制DNA和DNA合成酶，抑制病毒的复制，毒性大，仅供局部应用。主要用于治疗疱疹病毒眼表感染，亦可用于治疗眼的水痘病毒感染。其毒性反应主要是浅表点状角膜炎、滤泡性结膜炎、结膜瘢痕、泪小点闭塞等。

眼部常用的有：

碘苷（疱疹净）0.1％滴眼液，0.5％眼膏。眼科药物及其合理应用选择性抗病毒药：（只作用于被病毒感染的宿主细胞病毒特异性胸腺苷激酶，毒性低，可全身应用）

阿昔洛韦（无环鸟苷）/更昔洛韦（丙氧鸟苷）：主要用于单纯疱疹病毒感染，对带状疱疹病毒的作用较差，对巨细胞病毒仅高浓度能抑制。不良反应较少，偶有浅表点状角膜炎和结膜炎。

眼部常用0.1％滴眼液，3％眼膏。

利巴韦林（三氮核苷、病毒唑）：抗病毒谱广，对疱疹病毒、流感病毒、合胞病毒、腺病毒、乙型脑炎病毒等均有抑制作用。不良反应较少，全身应用有骨髓抑制和胎儿毒性。

眼部常用0.1％～0.5％滴眼液。抗病毒药眼科药物及其合理应用抗炎药物主要用于眼科的有三类：皮质类固醇非甾体抗炎药和抗组胺药肥大细胞稳定剂

眼科药物及其合理应用青光眼降眼压药物-毛果芸香碱滴眼液眼局部不良作用近视（增加调节）痉挛痛（睫状肌痉挛）

——频繁、高浓度滴眼视物发暗和视力影响（尤其核性白内障）

——缩小瞳孔瞳孔后粘连

——长期应用血房水屏障影响（亚临床虹膜炎）改良剂型

Ocusert（控释膜），Pilogel（凝胶）真瑞等（玻璃酸钠滴眼液）眼科药物及其合理应用降眼压药物的联合使用联合用药目的是增强降眼压效果

不同作用机制的药物组合最好是促进房水引流+减少房水生成的药物合理增加次数即在该药允许的用药次数前提下适当增加给药次数

同一作用机制的药物联合使用不增强疗效，反而更多的不良反应

眼科药物及其合理应用合理用药的临床实践综合考虑以下各个因素眼病的类型（感染、免疫、变性……）眼病的严重程度患者整体状况（年龄伴随疾病其他用药随访条件等）患者的经济条件眼部药物新剂型1.微乳

微乳（microemulsion,ME)是由水、油及表明活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性，透明，热力学稳定的分散体系。一般由表面活性剂与助表面活性剂共同起稳定作用。助表面活性剂常为短链醇、氨或其他较弱的两性化合物。微乳液首先由schulman等发现并命名。80年代后作为药物载体收到医药界重视。眼部药物新剂型1.1微乳与普通乳剂区别

普通乳剂，形成只需要表面活性剂表面活性剂的清水端朝外，输水端朝内。在乳滴的表面形成一个膜，这样可以把药物包载在乳滴内部

微乳，形成微乳除了表面活性剂之外，还必须要有助表面活性剂表面活性剂和助表面活性剂是交替排列在微乳乳滴的形成的一个见面膜上的亲水端朝外，疏水端朝内，

微乳乳滴很小，澄清的透明液体乳剂是不透明乳白色的液体眼部药物新剂型1.2微乳在眼部给药系统中的应用

肉豆蔻酸异丙酯＋毛果云香碱水包油体系2-羟乙基甲基丙烯酸（HEMA）＋

噻吗洛尔乳液体系已醇单体＋氯霉素微乳制剂毛果芸香碱盐酸化合物微乳制剂无刺激性持续性释放药物，减少给药频率提高药物在角膜表面的粘度具有良好的稳定性和耐受性与原来商业通用制剂相比具有良好的稳定性通过含水量的变化，使得制剂在不同形式间转换提高药物在角膜表面的粘度，从而增强其效果。眼部药物新剂型2.纳米粒

纳米粒子是指直径小于1μm的颗粒，由各种可生物降解或不可生物降解的聚合物，类脂，磷脂或金属等组成。

纳米球

纳米囊眼部药物新剂型

纳米粒载药特点：纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，饱饮方式吸收纳米药物比表面积高，药物增溶缓控释作用，延长药物半衰期眼部药物新剂型3.脂质体药物被类脂双分子层包封成的微小泡囊脂质体有单室与多室之分小单室脂质体的粒径在0.02～0.08µm之间，大单室脂质体的粒径在0.1～1µm之间，多室脂质体的粒径在1～5µm之间。眼部药物新剂型3.1脂质体的结构组成脂质体的磷脂具有两亲性分散在水中时分子有序排列眼部药物新剂型3.2脂质体生产中的问题磷脂的纯度与稳定性体内不稳定包封率问题（特别是某些水溶性药物）渗漏问题眼部药物新剂型4.环糊精包合物

包合物系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主分子（host-molecule）和客分子两种组分加合组成，主分子具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内形成分子囊眼部药物新剂型环糊精结构眼部药物新剂型环糊精包合物特点

CDs是惰性分子，HP-β-CD(45%)对人类及动物的眼睛无刺激性提高药物的稳定性使潮解性、挥发性或液体药物粉末化增加不溶性药物的溶解度提高药物的生物利用度降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味调节释药速率眼部药物新剂型5.植入剂主要为供植入用的、灭菌的微型圆柱形固体制剂，直径约为3.2mm，长度约8mm，可用压制法或模塑法制备。植入给药后，药物可在作用部位释放药物，释药速率比较均匀且吸收慢，其含药量可高达其它给药途径的100倍，故血药水平比较平稳且持续时间可长达数月甚至数年。眼部药物新剂型5.植入剂广泛应用在眼部给药系统中，尤其在眼部后段的缓释给药中更为常见药物从聚乳酸（PLA），聚乙醇酸（PGA），聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）里释放的过程通常由如下三个阶段构成，最初的突然释放，中间的缓慢释放和后期的突然释放睫状神经营养因子（CNTF）从植入体细胞中缓慢释放，时间长达数星期，且无任何副作用。在兔模型上发现CNTF对感光细胞的保护作用存在剂量依赖性眼部药物新剂型6.水凝胶体系水凝胶是指具有吸收大量水分或生物体液的立体亲水性聚合物。通过改变温度和pH值产生胶凝化作用而制得凝胶。水凝胶广泛用于延长药物的滞留时间，但主要缺点是薄弱的机械强度，快速的侵蚀以及非生物降解性。可通过齐聚反应改变胶凝温度来解决。如纤维素衍生物HPMC，其胶凝作用是较高温度下疏水部分相互作用的结果。前体药物提高眼部药物生物利用度前体药物(prodrug)

是一类由活性药物（activedrug），亦称为母体药物）通过一定方法衍生成的药理惰性化合物，在体内经酶解获非酶解途径释放出活性药物前体药物提高眼部药物生物利用度前体药物具有很多优势：

可提高许多药物的生物利用度

增加母体药物溶解性、稳定性、渗透性

避免外排泵泵出药物等前体药物提高眼部药物生物利用度

阿昔洛韦（ACV）更昔洛韦（GCV）Phase1脂前体药物研究现状二肽（甘氨酸，缬氨酸，酪氨酸）卓越的角膜吸收和生物利用度可非常有效的治疗HSV-1引起的角膜上皮和基质角膜炎高包封率的GCV缓释微球和其脂溶性前药有效的防止奎尼丁被兔角膜P-gp排出＋＋眼部转运蛋白和外排泵

眼部转运蛋白包括肽、氨基酸、葡萄糖、乳酸盐、核苷酸主要存在于角膜、结膜及视网膜上皮细胞。靶向于这些转运蛋白的前体药物或其类似物能够显著增加药物吸收及母体药物透膜渗透性。这些前药能够被膜转运蛋白作为底物识别，从而被转运通过上皮细胞。随后前药释放出母体药物及配体，配体一般为营养物质因此无毒性。眼部转运蛋白和外排泵1.肽转运蛋白

主要分为PepT1，PepT2和肽/组氨酸转运蛋白

很多药物是这类转运蛋白的底物

作用明显，可用于靶向给药

可通过适当的修饰，被肽转运蛋白识别眼部转运蛋白和外排泵2.葡萄糖转运体

各亚型转运蛋白(Glut1,Glut3,Glut4,和Glut5)

葡萄糖转运蛋白比其它转运蛋白更有效

但是高选择性葡萄糖转运体不能用于药物传递系统Glut1存在于脉络膜，睫状环视网膜和晶状体纤维眼部