新版GMP解读-设备

版GMP解读——设备设备是生产的必备手段，药品生产工艺以制药设备为支撑，设备性能和技术水平的凹凸直接影响着企业生产力气和产品质量。保持设备良好性能、延长使用寿命，这是制药企业设备治理工作始终追求的目标。设备治理同药品生产治理一样，需要持续保持设备从设计、选型、安装、改造、使用直至报废整个生命周期全过程处于受控状态，将“操作有规程、运行有监控、过程有记录、趋势有分析、事事可追溯”落实到设备治理工作各个环节中去。以实现最大限度降低由设备导致在药品生产过程发生的污染和穿插污染、混淆和过失。原则与欧洲及美国与欧洲及美国GMP一样，版GMP同样明确了设备治理的范穿插污染、混淆及过失的风险)和要求(必需符合预定用途)(见第七十一条);强调了要建立文件化的设备治理系统(设备要依据所制定的规程来使用、清洁、维护及必要的消毒或灭菌)(见第七十二条),并针对设备验证、变更把握、系统回忆等工作的有效实施提出相应要求，即需要建立设备选购、安装、确认的文件和记录并妥当保存(见第七十三条)，进一步强化了设备“受控”。在某些方面，版 GMP在某些方面，版 GMP对设备的规定和要求比欧洲及美国更加具体。如尽可能使用食用级润滑油，要有修理打算，具体的清洁方法，设备状态标识和校验标签。设计和安装设备设计、选型及安装，是实施 GMP首先遇到的课题。设备的设计一般是由设备设计单位和设备制造厂家担当的，因此，由药品生产企业编写的关于设备生产力气、生产工艺、操作、清洁、牢靠性、防污染、防过失的“共性与共性”需求，以及法规要求等具体描述的用户需求文件(URS对于避开生产设备对药品质量产生不利影响(见第七十四条)起着举足轻重的作用，它也是商业化生产工艺设计的一局部。在实际设备的选型过程中必需依据产品工艺的需要，同时还要考虑降低产生污染、穿插污染、混淆和过失的风险，尽可能釆用密闭生产的方式。承受敞口容器时应留意防止污染和穿插污染。另外，制药设备生产线应当向欧美学习，尽可能避开“一拖几”的这不利于质量“均一性”把握。药品生产过程中，计量是过程受控的重要保证因素。生产工艺实施中需要对产品生产过程的温度、湿度、压力、物料投入量及制造产出量等工艺参数进展把握，假设不配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表 (见第七十五条)，产品质量无异于建立在砂砾中的楼阁。在液体制剂生产过程中确定要依据产品剂量的精度要求、配液的容量、校验的可操作性、清洁与灭菌操作的可实现性等因素选择适宜的配液定容方法。常承受重量法、使用地秤或称重模块等方法替代玻璃液体计、压力式传感器等方法。对制药设备的清洗，尤其是在更换品种时是否能清洁彻底是防止污染和穿插污染的关键。同时，要重视清洗、清洁的设备的选择和使用，避开这类设备成为“污染源”(见第七十六条)。针对目前企业使用润滑剂和冷却剂的实际状况，版 GMP提出了润滑剂和冷却剂“不得对药品或容器造成污染”的原则要求 (见第七十七条)。假设润滑剂、冷却剂有泄漏的可能，存在对产品污染的风险，宜使用食用级或级别相当的滑润剂。“级别相当”是指拟使用的润滑剂假设没有明确标明符合食用级要求，企业应进展评估以证明其与食用级相当。假设生产设备上承受了防漏装置 (如防漏油导流槽)应确保其有效性。即使使用了食用级的润滑油，一旦泄漏进入产品、物料也应按偏差流程处理。企业的生产用模具一般分为两类：第一类涉及产品定形、计量和热封等质量关键参数的模具。如压片机冲模、包装线成形和热封等。其次类为除第一类以外的模具。如批号字头、中包机模具和装箱机模具等。与98版GMP对生产用模具治理的要求相比，版GMP也是首先强调了制度(选购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程)，其次是保管(设专人专柜)，所不同的是增加了对生产用模具的“选购、验收、保管、维护、发放及报废”应有具体记录这一明确要求 (见第七十八条)。维护和修理设备维护是为防止设备性能劣化或降低设备失效的概率，按事先设备维护是为防止设备性能劣化或降低设备失效的概率，按事先规定的打算或相应技术条件的规定进展的技术治理措施。设备修理是为了将运行状态劣化或发生故障的设备恢复正常所进行的调试或部件更换。其根本内容包括：设备维护保养、设备检查和设备修理。对制药设备进展维护和修理是削减故障停机带来的损失，使设备在良好状态下运行，尽而保证生产正常和产品质量稳定的手段。而版GMP第七十九条要求的“不得影响产品质量”，是制药企业设备维护和修理的首要原则。即设备的维护和修理行为要保证作业区内的厂房设施、设备和生产环境不得有损坏、污染、噪粉尘等废弃物，不得就地排放和丢弃，不得直接接触或污染生产区地面及墙面。制药企业对设备的维护和修理要贯彻预防为主的方针，需制定设备的预防性维护打算及操作规程并对实施过程进展记录 (见第八十条)这是一项旨在保持在用设备始终处于最正确状态的一项反复性工作。它包括清洁、调整、润滑、状态监测、性能检测及更换局部接近失效的零件，以避开影响生产的大故障发生。设备的根底维护应由工程设备部门负责，设备的日常维护应由设备使用人员进展。设备的维护和修理，乃至更换设备，都可能影响生产过程，影响到产品质量。因此，经改造或重大修理的设备应当进展再确认 (见第八十一条),这也是确认与验证原则在设备维护和修理中的具体应用，旨在强化变更治理，确保设备处于持续验证状态。具体实假设经风险评估识別出关键部件、把握系统和设备构造等发生了假设经风险评估识別出关键部件、把握系统和设备构造等发生了影响药品质量的转变，则确定要再确认。特别要留意，该项要求也同样适用于检验设备。如高效液相色谱仪修理、更换关鍵部件需要针对影响局部重确认。更换氘灯需要校验，换电路板视其功能而定，假设是主板需要确认器需进展功能测试和校验。;修理进样使用和清洁版GMP要求主要生产和检验设备都应有明确的操作规程 (见第八十二条)。由于药品质量是在生产和治理过程中形成的，操作规程是规定生产质量活动方法和要求的程序性文件，用以落实“过程受控”，表达了质量源于设计的原则。生产设备的设计与制造都有确定的参数范围，以保证生产的安全操作和稳定运行。因此，生产设备应当在确认的参数范围内使用(见第八十三条)。设备的清洁是一项常常性的工作，如在更换生产品种或更换同品种不同批号时，特别是安装或修理后都要进展清洁。这不仅是预防、削减和消退污染及穿插污染的重要措施，也利于提高设备使用效率及延长使用寿命。因此，制药企业应当依据具体规定的操作规程清洁设备(见第八十四条)。在设备清洁操作规程中，要具体地规定设备清洁的内容 (如清洗、消毒、灭菌、枯燥等)、清洁方法(如在线清洁、离线清洁或混合清洁)、清洁所用的设备、容器、工具、清洁剂 (含配制方法)，以及设备清洁后的保存方法与最长的保存时限 (避开已清洁设备在使用前受到污染)。此外，对清洁用器具的材料、使用、清洁、枯燥、存放等都要有明确的描述。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的挨次和方法 ;如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时(特别是无菌药品生产)，还应当规定设备生产完毕至清洁前所允许的最长间隔时限。设备清洁操作规程应在清洁验证的根底上最终确定。通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法和要求进展清洁后的设备能始终如一地到达预定的清洁标准，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进展清洁。由于将设备存放于不清洁或潮湿的环境中简洁滋生微生物，版GMP明确规定了已清洁的生产设备的存放条件 (见第八十五条)，表达了对防止清洁后的设备受到再次污染的重视。清洗后的设备较潮湿易滋生微生物，另外水或溶剂、清洗剂存在对设备腐蚀、氧化的可能。对于清洗完毕的设备是否需要准时枯燥，须从工艺需要及质量风险的角度考虑。枯燥的手段有多种，一般承受烘干、压缩空气吹干及通风的方式。由于空调加大通风枯燥方式耗时长、枯燥效果不抱负，不推举实行空调加大通风枯燥方式。小件的清洁及生产用具的枯燥可承受干净的压缩空气吹干，不得承受吹风机吹干直接接触产品的设备内外表 (易产生悬浮粒子)。液体制剂密闭管路如需枯燥的，可釆用经过滤的压缩空气吹干。版GMP明确提出了“用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和修理状况以及设备使用日志不同于 98版GMP中的设备使用记录，设备使用日志比设备使用记录内容更广泛。承受日志方式依照时间挨次连续记录设备使用、清洁、维护和修理等信息，大大地强化了记录的追溯性企业可依据自身的设备治理方式来确定设备使用日志记录方式(可以是活页形式，在确定周期内集中装订保存 )，应有专人记录、专人检查和保管。另外，除了“用于药品生产或检验的设备和仪器”都要求有设备使用日志外，其他设备应依据其使用目确实定是否需要建立使用日志如直接接触药品及制备直接接触药品介质 (如压缩空气的压缩机)的设备也必需有设备使用日志。在生产过程中，无状态标识是造成混淆和过失的主要缘由之一。设备状态标志一般分三类：完好(可正常使用状态，用绿色字体)、运行(正处于使用状态，用绿色字体)、封存(处于闲置的设备，用红色字体)。⑵设备的清洁状态标志：清洁(设备、容器等经清洗处理，到达干净状态，用绿色字体)、待清洁(设备、容器未经过清洗处理，用红色字体)⑶计量状态标志：检定合格的仪器张贴绿色“合格”标记 ;局部功能经校验合格的仪器张贴“黄色”限用标记 ;损坏的仪器张贴“红色”禁用标记。与98版GMP相比，版GMP对设备状态标识进一步加以强调(见第八十七条)，特别明确了生产设备要“标明设备编号和内容物(如名称、规格、批号);没有内容物的应当标明清洁状态”。另外，版GMP第八十七条是专指生产设备的。检验设备标明校准时间和状态即可。假设是限制使用的，对限制范围应予以明确标识;假设设备在校准期间发生故障或偏离应贴“禁用”标示。设备由于各种缘由长期停顿使用的应贴“停用” 标示。不必像生产设备那样标明其“运行”或“清洁待用”等。与98版GMP对不合格设备处理的要求相比，版GMP增加了“质量把握区”不合格设备的治理要求。(见第八十八条)，旨在防止操作人员使用不合格的设备或仪器生产不合格的产品或检验出错误的结果。此处的“不合格”指的是长期不用的、无法修复的、到期报废的必需搬出工作现场。版