项目八 文件管理

项目八

文件管理GMP实务教程CONTENTS目录任务二  质量标准管理任务一  文件系统及其基础管理任务三  生产技术文件3学习目标知识目标：1.

掌握文件起草、使用管理要求。2.

熟悉文件管理原则、ＧＭＰ对质量标准文件和生产技术文件要求。3.

了解文件分类。技能目标：1.能编制药品生产相关文件。

药害事件：

2007年１月23日，卫生部与国家食品药品监督管理局联合发出通知，要求各地暂停销售和使用广东某药业有限公司生产的静注人免疫球蛋白。同时通报：广东某药业有限公司在生产静注人免疫球蛋白过程中存在违规行为，部分产品不能提供有效完整的生产记录和检验记录，且套用正常生产批号上市销售；在临床应用中发现该企业的部分产品导致用药者出现丙肝抗体阳性，经专家论证，与该企业的涉嫌产品存在关联性。

讨论：

１.完整的生产记录和检验记录应该包括什么内容？２.药品生产过程中相关文件有哪些？案例导入任务一  文件系统及其基础管理5文件是以文字符号的形式记录和传达某种意图或活动情况的具有特定体式的信息材料。GMP中文件包括一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施记录。文件系统贯穿药品生产和经营管理全过程的连贯有序的系统文件。包括技术标准、管理标准、操作标准、记录等文件。一、文件的概念及分类技术标准文件（STP）由国家、地方、行业与企业所颁布和制定的技术性规范、准则、规定、办法、标准、规程和程序等书面求。

包括产品工艺规程、质量标准（原料、辅料、工艺用水、包装材料、半成品、中间体、成品等）等。如：《中国药典》规定的阿司匹林片质量标准等。管理标准文件（SMP）企业为了行使生产计划、指挥、控制等管理职能，使之标准化、规范化而制定的制度、规定、标准、办法等书面要求。是ＧＭＰ软件系统的核心，要求与ＧＭＰ完全一致。

主要包括生产管理规程、质量管理规程、生产卫生管理规程等。另外，还涉及辅助部门管理、人员培训、紧急情况处理等。通常是以工作岗位或操作设备为对象，对其工作职责、内容、程序作出规定等书面要求。如：配液岗位职责规程、压片机操作规程、包装间清洁操作规程等。操作标准文件（SOP）经过批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件。记录文件（SOR）反映实际生产活动中执行标准情况的实施结果，如报表、台账、生产操作记录、检验记录等记录，也包括表示状态等的卡、牌、单、证等凭证，如设备状态卡等。文件管理基本原则文件的起草、审核、批准、生效、修订和撤销、分发、培训、归档等一系列过程的管理活动。文件管理

第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

第一百五十一条企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。

第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。

第一百五十三条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。

第一百五十四条文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。

第一百五十五条文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。

第一百五十六条文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。

第一百五十七条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。

第一百五十八条文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。

第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。

第一百六十一条

记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。

质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。

使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。

用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。

药品生产企业结合自身实际情况及需要，在企业新产品投产前、设备安装前、引进新处方或新方法前、处方或方法有重大改变时、验证前后、组织机构职能发生变更时、文件编制质量改进时、使用中发现问题时、接受ＧＭＰ检查认证或质量审计后等情况下，都需起草文件。二、文件的起草管理文件起草使一个行动只有一个标准，管理程序化、规范化、查有据、行有迹、追有踪。文件起草机构文件的起草文件编码文件格式按一定程序与要求对文件进行制定，并严格遵守执行。文件起草领导机构生产负责人/总工程师/质量管理负责人/其他负责人常设或临时的文件起草小组从企业实际出发，确定文件制定的运作程序，挑选合格的人员及相关部门负责文件的起草、修订、审核、批准、管理等，并提出编制文件的相关规定和要求。2.文件的起草使用部门负责起草文件起草人可为部门主管、小组长或工艺员、检验员等。起草人可与部门员工进行讨论，听取意见，总结后再编写。

文件须有系统的编码及修订号，以便于识别、控制及追踪，避免使用或发放过时的文件。统一分类；统一编号便于区分和管理任意调出文件；随时查文件变更历史3.文件的编码编码要求系统性准确性可追溯性一致性稳定性发展性识别性编码常用方法：

文件性质类别、类别代码、流水号、版本号相结合。流水号指文件序列号，由001～999组成，各部门可自行编号版本号由00～99组成，如首版为00，第二版为01SMP-SC-001-00生产管理制度第001号第一版文件。SOP-ZL-002-01质量操作规程第002号第二版文件。文件眉头文件标题、文件编号、起草人及部门、审核人、批准人、日期、分发部门等内容。文件正文的前面几点，常根据文件的需要列上目的、原则、适用范围、职责、定义、标准依据等条款，然后再编写文件的内容。文件正文三、文件的格式

文件的批准文件发放文件培训文件执行检查文件修订与变更文件保管与归档

文件撤销及销毁四、文件使用管理

批准人对文件的内容、编码、格式、编订程序等进行复审时，应对该文件及相关文件的统一性、各部门之间的协调性、文件内容的先进性、合理性及可操作性等进行把关，在文件符合要求后，批准文件颁发，确定生效日期或执行日期。企业的主管负责人或企业负责人文件的批准专人负责分发，分发文件时必须进行登记文件应需印制，不宜多印。文件批准人签定后方可颁发，并在执行之日前发至有关人员或部门。文件应分发至其所涉及的每一部门、岗位。

文件分发时，收发双方须在“文件发放、回收记录”上签字，并注明文件名称、文件编码、复印份数、分发部门、分发份数、分发人、签收人、发送日期等。2.文件的发放培训可采用传阅、开会宣读、学习班等形式。文件编制人、审定人、批准人保证所有使用者掌握如何使用文件。

一般情况下，文件批准后10个工作日后才正式执行文件，以便于培训、学习和掌握。3.文件的培训

新文件开始执行阶段，相关管理人员应物别注意监督检查执行情况，以保证文件执行的有效性。4.文件执行检查

由原文件批准人评价变更文件的必要性与可能性，若同意变更，则可启动文件修订程序。定期组织技术、质量管理部门和相关的业务部门

文件管理部门应负责检查文件修订后是否引起其他相关文件的变更，并进行及时修订。任何文件修订或变更，必须详细记录，以便追踪检查。任何人均可以提出修订文件的申请。5.文件复审与修订生产工艺变更、主要原辅料变更、新设备的应用等，需先进行验证再变更。

文件管理部门应有一套现行文件原件（或样本），并视情况随时更新，记录在案。各种记录一旦填写完成，应按档案管理办法分类归档，并保存至规定日期。

文件持有者或部门应按文件类别及编码顺序把文件存放于规定的文件夹内，进行登记；应妥善保管文件、不得丢失、撕毁或涂改，并保持文件清洁、整齐及完整。

若需保密文件，应按有关保密制度管理，严格遵守何时借阅制度，不得随便复印文件。

如果文件采用自控系统或管理系统记录，应仅允许受权人操作。文件的归档包括现行文件归档和各种记录归档。6.文件保管与归档一旦新修订文件生效，原文件应自动失效。文件管理部门应定期公布撤销文件名单。

修订生效之日，必须由文件分发者根据文件分发登记表，向持有原文件的人员或部门收回过时的文件。

在生产、工作现场不允许同时有2个或2个以上版本的文件。收回的文件，档案室必须留存1-2份备查，必要时，质量管理部门也可考虑留档1份，其余文件在清点数量后应全部销毁，由监销人监督并做销毁记录。7.文件撤销及销毁

文件回收时必须在“文件发放、回收记录”上签字，填明收回日期、收回人，并在回收的文件上加盖“回收文件”印章，以表示回收文件。

如文件发现错误，对药品质量及生产经营活动产生不良影响，必须立即废止、及时回收。任务二质量标准管理36药品标准指规定了药品质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求的技术文件。国家药品标准包括国家药品监督管理部门颁布的《中国药典》、药品注册标准和其他药品标准等。药品生产企业质量标准其制定和执行在符合国家有关标准的前提下，常是高于国家、行业等法定标准，这样能更好地保证物料和产品的质量。一、质量标准文件的分类我国GMP（2010版）对质量标准文件要求

第一百六十四条物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。

第一百六十五条物料的质量标准一般应当包括：

（一）物料的基本信息：１.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；２.质量标准的依据；３.经批准的供应商；４.印刷包装材料的实样或样稿。

（二）取样、检验方法或相关操作规程编号。

（三）定性和定量的限度要求。

（四）贮存条件和注意事项。

（五）有效期或复验期。

第一百六十六条外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。

第一百六十七条成品的质量标准应当包括：（一）产品名称以及产品代码；（二）对应的产品处方编号（如有）；（三）产品规格和包装形式；（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；（五）定性和定量的限度要求；（六）贮存条件和注意事项；（七）有效期。物料质量标准产品质量标准药品生产企业的质量标准具体为原料、辅料、直接接触药品包装材料、印刷包装材料、成品、制药用水等的质量标准。质量标准由质量管理部门制定，或质量管理部门会同技术部门制定。经质量负责人批准、签章后下达，自规定日期起执行。一般每三年至五年组织复审或修订。审查、批准和执行办法与制定时相同。修订期限内确实需要修改的可按程序提出申请，审查、批准和执行办法也与制定时相同。一、质量标准文件要求质量标准内容依物料产品不同，有不同要求：１.原辅料质量标准的要求。２.包装材料标准的要求:(1)直接接触药品包装材料质量标准；

(2)印刷包装材料质量标准的要求;(3)包装材料标识印刷标准。３.成品标准的要求。原辅料质量标准的要求包括：

⑴名称、代码；

⑵成分、来源、药用部位（中成药）及成分组成，应列出成分组成配方清单或物料处方文件编号；

⑶药品注册证号、批准证明文件编号或备案文号；

⑷标准依据，企业内控标准；

⑸企业批准的供应商资料；

⑹取样、检验方法或相关操作规程编号；

⑺使用的标准品、对照品、标准样品、标本的编号；

⑻定性和定量的限度要求；

⑼规格和包装；

⑽供应商提供的生产厂商产品的与物料直接接触的包装材料质量标准文号；

⑾供应商提供的生产厂商产品印刷包装材料实样，包括印有标签内容相同的药品大、中、小包装的包装材料，使用说明书，产品合格证，封口签，防伪签等印刷品标准样板实样；

⑿贮存条件及注意事项；

⒀有效期或保质期；

⒁复验期。2.包装材料标准的要求——直接接触药品包装材料

⑴名称、代码；

⑵材质包装材料的构成、材料组成及化学成分；

⑶注册证号或备案文号，包括药包材注册证号或备案文号；

⑷标准依据应依据国家标准、行业标准，质量指标等同或高于上述标准的企业内控标准；

⑸企业批准的供应商资料；

⑹取样、检验方法或相关操作规程编号；

⑺使用的标准品、对照品、标准样品、标本的编号；

⑻技术指标模具图纸；

⑼规格和包装；

⑽贮存条件及注意事项；

⑾保存期；

⑿复验期。2.包装材料标准的要求——印刷包装材料

⑴材料名称；

⑵材质；

⑶规格及偏差；

⑷标准依据国家标准、行业标准，质量指标同等或高于上述标准的企业内控标准；

⑸企业批准的供应商资料；

⑹取样、检验或相关操作规程编号；

⑺技术指标包括规格及偏差、外观质量要求、物理性能、印刷质量要求；

⑻规格和包装；

⑼贮存条件及注意事项；

⑽保存期；

⑾复验期。2.包装材料标准的要求——包装材料标识印刷标准

⑴名称、编号；

⑵国家语言文字工作委员会公布的规范化汉字，文字及图案不得加入任何未经审批的内容；

⑶文字设计的样稿及复印件；

⑷标准依据，应依据法律法规、药品标签和说明书管理规定、化学药品和生物制品说明书规范细则、中药及天然药物处方药说明书的格式内容书写要求及撰写指导原则、国家标准制定内控标准；

⑸印刷质量要求，有印刷标识的，应有印刷用色标、条形码基准、商标基准等标准和标准样板，规格、质量控制项目、合格水平、判定方法及说明的文字准确、清晰，图案不得有错位、遗漏，不同批次印刷不得有明显的色差。3、成品标准的要求

⑴产品名称、代码；

⑵药品注册证号、药品批准证明文号；

⑶处方来源，处方编号；

⑷标准依据，企业内控标准；

⑸取样、检验方法或相关要求；

⑹定性和定量的限度要求；

⑺产品规格和产品包装；

⑻印刷包装材料标准样板，包括印有标签内容相同的药品大、中、小包装的包装材料，使用说明书，产品合格证，封口签，防伪签等印刷品标准样板；

⑼包装材料质量标准编号；

⑽贮存条件及注意事项；

⑾有效期。

任务三  生产技术文件49工艺规程批记录药品生产企业的生产技术文件批包装记录操作规程为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。批生产记录经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。一、生产技术文件的种类

第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。

第一百六十九条工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。我国GMP（2010版）对生产技术文件要求

第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：

（一）生产处方：

１.产品名称和产品代码。

２.产品剂型、规格和批量。

３.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。

（二）生产操作要求：1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及标准；

５.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

６.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

７.需要说明的注意事项。

（三）包装操作要求：1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；

２.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

３.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

４.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

５.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

６.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；

７.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

第一百七十一条每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。

第一百七十三条原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。

第一百七十四条在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：（一）产品名称、规格、批号。（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间。（三）每一生产工序的负责人签名。（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名。（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）。（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号。（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名。（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算。（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

第一百七十六条每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

第一百七十七条批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。第一百七十八条批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。第一百七十九条在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。

第一百八十条批包装记录的内容包括：（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期。（二）包装操作日期和时间。（三）包装操作负责人签名。（四）包装工序的操作人员签名。（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量。（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果。（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号。（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品。（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

第一百八十一条操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

第一百八十二条厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。

第一百八十三条下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录：（一）确认和验证；（二）设备的装配和校准；（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；（五）环境监测；（六）虫害控制；（七）变更控制；（八）偏差处理；（九）投诉；（十）药品召回；（十一）退货。概述正文生产工艺规程内容补充部分主要有封面、首页和目次。工艺规程的核心部分。包含附录、附加说明、附页。二、生产工艺规程要求１.化学原料药生产工艺规程内容要求（１）品名、产品概述、化学反应及副反应过程、生产工艺及设备流程图。（２）工艺流程及生产操作要求包括：①物料、中间产品名称及代码，投料量、投料比；②工艺过程及参数，操作顺序及要求；③物料、中间产品贮存条件及期限，标签，包装材料。（３）生产过程的质量控制，物料、中间产品、成品的质量标准，取样方法。（４）设备，包括型号、材质及主要设备能力的一览表。（５）预防措施及注意事项，技术安全及防火、劳动保护，原料消耗定额和技术经济指标，副产品、回收品的处理，“三废”治理及排放标准。（６）操作工时与生产周期，单个步骤或整个工艺过程的时限，劳动组织与岗位定员。（７）附录包括有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等。２、制剂生产工艺规程内容要求

请参阅ＧＭＰ相关条款。３、中成药工艺规程内容要求（１）产品概述；（２）处方和依据；（３）工艺流程图；（４）原药材的整理炮制；（５）制剂操作过程及工艺条件；（６）原辅料规格（等级）、质量标准和检查方法；（７）中间产品的质量标准和检查方法；（８）成品的质量标准和检查方法；（９）包装材料和包装的规格、质量标准；（10）说明书、产品包装文字说明和标识；（11）工艺卫生要求；（12）设备一览表及主要设备生产能力；（13）技术安全及劳动保护；（14）劳动组织、岗位定员、工时定额与产品生产周期；（15）原材料消耗定额；（16）包装材料消耗定额；（17）动力消耗定额；（18）综合利用和环境保护。批生产指令记录批包装指令记录批记录批生产记录批包装记