药理学第三章临床药代动力学与给药方案

第三章

临床药代动力学与给药方案

药理教研室第一节临床药代动力学第二节临床给药方案设计与调整第三节治疗药物监测与给药个体化第一节临床药代动力学研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的过程体内药量随时间变化的动态过程。数学药理学：定量描述（clinicalpharmacokinetics）血液循环结合型游离型用药部位吸收肝脏等肾脏等组织分布代谢排泄一、速率过程与速率常数

转运与转化1.一级动力学过程（firstorderkinetics)2.零级动力学过程（zeroorderkinetics）3.非线性动力学过程（nonlinearkineticsprocess)

混合动力学过程；Michaelis-Menten公式dc/dt~C???1.一级动力学过程dc/dt=(Ct)’=(C0e-ke.t)’=C0*(e-ke.t)’=C0*e-ke.t(-ke.t)’=C0*e-ke.t*(-ke)*(t)’=-ke*C0*e-ke.t=

-ke*Ct?（1）消除速率与血药浓度成正比，ke为消除速率常数。ke－（2）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。

药-时曲线

对数药-时曲线CttlogCt或lnCtt当Ct=1/2C0时，t为药物半衰期（t½）t½=Log(C0/Ct)

2.303/Ke=Log2

2.303/Ke=0.693/Ke（3）恒比消除：lnC1=lnC0-ket1;lnC2=lnC0-ket2lnC1－lnC2=ke(t2－t1)lnC1/C2=ke(t2－t1)（4）半衰期恒定，不随初浓度而改变。一级动力学消除的特点：1）消除速率与血药浓度成正比，ke为消除速率常数。2）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。3）恒比消除4）半衰期恒定，不随初浓度而改变。瞬时消除速度与瞬时浓度的比值单位：h-1；不是单位时间内消除的药量（速度）或比例（百分率）

lnC1/C2=ke(t2－t1)例：Ke=0.5h-1不表示1h消除了0.5g药量，也不表示消除了体内药量的50%。一级速率常数（Ke）**当

Ke=0.5h-11）T1/2=0.693/k=1.39h1.39h消除了体内药量的50％2）1h消除了多少（%）？Ct=C0e-kt＝C0*e-0.5×1＝60.7%×C01h消除了体内药量的39.3％2.零级动力学过程（zeroorderkinetics）

零级动力学的特点单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）C2=C0-Kt2, C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同样的时间间隔里消除同样量的药物。2.血药浓度与时间呈直线关系。3.恒量消除4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化3.非线性动力学过程由一级过渡到零级的过程。混合了零级和一级的特征。苯妥英钠、高剂量的巴比妥类、硫喷妥钠、地高辛、水杨酸盐、双香豆素等当C>>Km时，Km

可忽略不计，dC/dt=Vm=K

例：酒当Km>>C时，分母C可忽略不计，Michaelis-Menten公式：Michaelis-Menten动力学药时曲线曲线的零级动力学部分曲线的一级动力学部分一级动力学logCT低浓度高浓度非线性部分二、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)

以血浆药物浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间为横坐标,绘出的曲线称为血药浓度-时间曲线(药-时曲线)。坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve)代表被吸收入血的总药量是药物生物利用度的主要决定因素梯形法1.将AUC划分成若干个小梯形2.计算和相加每一个梯形面积3.再加上Cn/Ke,Cn最末一次检测的血浆药物浓度Ke消除速率常数。计算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/ＫeCTT1t2t3t4t5t6tnc1c2c3c4c5c6cn积分法AUC=A/α+B/β0∞0∞=-C0e-K et/Ke=0-(-C0/Ke)=C0/Ke∞0三、房室模型(compartmentmodel)

药动学研究的数学模型。将身体视为一个系统：开放系统（排泄和代谢）和封闭系统（不被排泄和代谢）。系统内部按动力学特点分为若干室(compartment)：一室模型、二室模型、三室模型。。。。。。室的划分是从实际数据中归纳出来，只要药物在这些部位的转运或转化的速率常数相似，不管其解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个室。室的划分与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等因素密切相关。DKaDDDDke一室模型最简单的药物代谢动力学模型假设静脉给药后药物立即均匀地分布在可到达的体液与组织中机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡实际上这种情况比较少一室模型药时曲线

静脉给药血管外给药

CTTlogClogCT二室模型静注时药－时半对数曲线由二段不同的直线构成的。包括中央室和周边室中央室:药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的组织。周边室:指一般血液供应较少，药物不易进入的组织。二室模型中央室周边室DD1DKaKe或k10k12k21D2分为中央室和周边室中央室:药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的组织。周边室:指一般血液供应较少，药物不易进入的组织。二室模型药时曲线静脉给药血管外给药βαlogCTlogCTCt=Ae-αt+Be-βtV1V2V3KaK12K21K13K31K10三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka四、表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)

某一时刻体内药物总量与此刻血浆药物浓度的比值。Vd=Dt/Ct(单位:L/kg)70kg：血浆3L；细胞间液9L；细胞内液28L；血液以外的水分37LVd的生理意义及应用体内药量与浓度之间切换的比例常数，可用于估计血药浓度。分布容积与体表面积成正比,用体表面积计算剂量。用特定药物的分布容积估算血容量及体液量，判断有无失血或脱水：依文氏蓝算得总的血容量；安替比林其分布容积应是体重的60%。反映药物分布的广泛性与组织结合的程度:酸性药物,如青霉素、磺胺等,Vd值常较小,约为0.15～0.3L/kg;碱性药物如苯丙胺、山茛菪碱等Vd值较大(>0.6L/kg)；地高辛的Vd达600L(10L/kg)。药物的分布容积改变时剂量相应调整：肝硬化腹水五、半衰期(half-lifetime,t1/2,t0.5,t50%)

生物半衰期(biologichalf-life):药物效应下降一半所需的时间血浆半衰期(plasmahalf-life):药物的血浆浓度下降一半所需的时间药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期消除半衰期:消除相血浆药物浓度降低一半的时间,可以表示药物在体内消除(包括尿排出、代谢或其他途径的消除)一级动力学消除，t½为常数。t1/2=0.693/k；t1/2β=0.693/β意义●药物分类的依据。反映药物消除快慢和间接反映肝肾功●根据t1/2确定给药间隔。●预测药物基本消除的时间。停药后经过4~5个t1/2后，血药浓度约下降95％。●预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的4~5个t1/2才能达到。n(t1/2)体内剩余量消除总量多次给药累积150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%46.25%93.8%93.8%53.125%96.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%六、总清除率(clearance,CL)

单位时间内药物被从中清除的体液的容积定义式：CL=RE/Cp（RE：单位时间清除的药量。Cp：瞬时浓度。）一室模型:CL=RE/Cp=Ke*A/Cp=Ke*VdAUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke)AUC=A/CL即CL=A/AUC二室模型:CL=K10V1

12K10V1时间(min)清除率(min-1)单位时间内被清除药量(mg)0~110ml10C=1mg/ml100ml90mg1~210ml9C=0.9mg/ml2~310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3~410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg清除率和被清除药量图解总清除率是药物在体内各途径消除的清除率的总和。CL总=CL肾+CL肾外式中U为尿内药物浓度(mg/ml)，V为每分钟尿量(ml/min)，C为血浆中药浓度(mg/ml)。等量（D）等间隔（τ）给药，给药间隔为一个半衰期。血浆浓度时间T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985七、稳态血浆浓度

(steadystateplasmaconcentrationCss)恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡（消除量与给药量相等)，血药浓度在一个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。Cssmax=C*1/（

1-e-keτ）Cssmin=C*e-keτ*1

/（

1-e-keτ）CL=RE/CssRE：单位时间消除的药量RA：单位时间给药量稳态血浆浓度D，τ等量等间隔给药D，τ

第1次

CC*e-keτ

第2次

C(1+e-keτ)C(1+e-keτ)*e-keτ第3次

C(1+e-keτ+e-2keτ)C(1+e-keτ+e-2keτ)*e-keτ第n次

Cmax=C(1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ)Cmin=C(1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ)*e-keτ

第n次

Cmax=C(1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ)①Cmin=C(1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ)*e-keτ②令r=1+e-keτ+e-2keτ+…

+e-(n-1)keτ则Cmax=Ｄ*r；Cmin=C*r*e-keτCmax-Cmin=C*r（1-e-keτ）另①-

②则有：Cmax-Cmin=C（1-e-nkeτ)C*r（1-e-keτ）=C（1-e-nkeτ)1-e-nkeτ

r=

1-e-keτ

Cmax=C*（1-e-nkeτ）/（

1-e-keτ）Cmin=C*e-keτ*（1-e-nkeτ）/（

1-e-keτ）

n足够大时，e-nkeτ0则Cssmax=C*1/（

1-e-keτ）Cssmin=C*e-keτ*1/（

1-e-keτ）等量多次用药的药时曲线特点：●坪浓度高低与单位时间给药量成正比●坪浓度高限与低限之间的波动度：Cssmax=C*1/（

1-e-keτ）Cssmin=C*e-keτ*1/（

1-e-keτ）

波动程度取决于间隔时间●趋坪时间需要4~5个半衰期，达稳态后给药量等于消除量n足够大时，e-nkeτ0达坪时间T=n*τ=x*t1/2

e-nkeτ=e-kex*t1/2

=(1/2)x(1/2)5=0.0310八、积累系数（R）

药物达稳态的平均血药浓度（C）与一次给药后的平均血药浓度（C1）之比值称为积累系数

R=

C/C1=1/(1-e-kτ)Cssmax=C*1/（

1-e-keτ）与C的比值Cssmin=C*e-keτ*1/（

1-e-keτ）与C*e-keτ的比值。CC*e-keτCssmaxCssminC*R=Css；从单次剂量或浓度推算稳态浓度或体内药量；从目标浓度计算给药量。九、负