盐酸氢吗啡酮产生身体依赖性的潜力

盐酸氢吗啡酮产生身体依赖性的潜力

氢吗啡酮是一种半合成的镇痛剂。1921年德国首先合成,1926年就引入临床。尽管有大量的文献报道氢吗啡酮对急、慢性疼痛有较好的镇痛作用,但世界卫生组织推荐其作为治疗慢性癌性疼痛的二线药物。口服吗啡使用范围广,临床用药经验丰富,有大量的药效学和药代动力学的资料,理所当然地被世界卫生组织选作治疗癌性疼痛的一线药物。但临床实践中也发现有的患者使用吗啡达不到合适的止痛效果,或出现不易控制的不良反应,而转换使用另一品种阿片类药物就有可能达到较好的临床疗效。尽管其中的机制或原理还不清楚,而在癌痛和非癌性疼痛治疗中变换使用阿片类不同品种的药物是常采用的用药方法。氢吗啡酮替换吗啡治疗急、慢性疼痛也发挥了良好的作用。国内为满足临床癌痛三阶梯止痛治疗的需求,开发了此品种。虽然国际麻醉品公约已确定氢吗啡酮为麻醉药品,是有滥用潜力的药物,但没有见到其产生身体依赖性的完整评价资料。本研究用大鼠和小鼠进行氢吗啡酮产生身体依赖性的评价实验,为该品种的安全使用和管理提供实验依据。1材料和方法1.1wist大鼠昆明种小鼠,18-22g,♂♀各半,医动字第01-3049号。Wistar大鼠,190-230g,♂♀各半,医动字第01-3056号;由北京大学医学部实验动物部提供,符合国家一级实验动物标准。1.2药品、药品与大鼠盐酸氢吗啡酮,白色粉末,纯度:99.6%,批号:991201,青海制药厂提供。盐酸吗啡,批号:981101,青海制药厂生产。药品的配制:用生理盐水配成所需浓度溶液。给药体积:小鼠sc0.1ml·10g-1体重;大鼠sc0.1ml·100g-1体重,ig1.0ml·100g-1体重。盐酸纳洛酮,批号:42k1184,购自Sigma公司。1.3实验给药途径和剂量小鼠催促戒断实验:小鼠50只,♀♂各半,按体重、性别随机分为5组,每组10只,♀♂各5只。5组分别为阴性对照组(NS)、盐酸吗啡组(Mor)、盐酸氢吗啡酮(Hyd)3个组。连续sc给药7d,每天给药3次d7给药一次。盐酸吗啡组的累积剂量为480mg·kg-1,盐酸氢吗啡酮3个组的累积剂量分别为7、70和480mg·kg-1,具体方法见表1。NSsc等体积的生理盐水。d7末次给药(8:00)后2h用纳洛酮(20.0mg·kg-1,0.1ml·10g-1,ip)催促戒断,立即测定10min内各组小鼠的跳跃次数和30min时的体重变化。大鼠催促戒断实验:用灌胃(ig)和皮下注射(sc)两种给药途径。ig给药实验用大鼠62只,♀♂各半,按体重、性别随机分为5组,每组10-14只,♀♂各5-7只。5组分别为NS组、Mor组、Hyd3个组,连续给药14d,每天给药3次d14给药一次。盐酸吗啡组的累积剂量为1030mg·kg-1,盐酸氢吗啡酮3个组的累积剂量分别为77.25、154.5和309mg·kg-1,具体方法见表2。NS组ig等体积的生理盐水。d14末次给药(8:00)后8h,用纳洛酮(4mg·kg-1,0.1ml·100g-1,ip)进行催促戒断,观察并记录1h内的戒断反应和体重变化,戒断症状的观察采用单盲法,即症状观察者不知道动物的分组情况。然后计算各组大鼠戒断症状分值和体重变化百分率。sc给药实验用大鼠50只,♀♂各半,按体重性别随机分为5组,每组10只,♀♂各5只。5组分别为NS组、Mor组、Hyd3个组。连续sc给药7d,每天给药3次。Mor组的累积剂量为345mg·kg-1,Hyd3个组的累积剂量分别为16.2、54.0和60.75mg·kg-1,具给药体方法见表3。NS组sc等体积的生理盐水。d7末次给药(8:00)后8h,用纳洛酮(4mg·kg-1,0.1ml·100g-1,ip)进行催促戒断,观察并记录1h内的戒断反应和体重变化,然后计算各组大鼠戒断症状分值和体重变化百分率。大鼠自然戒断实验(ig):大鼠60只,♀♂各半,按体重性别随机分为5组,每组12只,♀♂各6只。5组分别为NS组、Mor组、Hyd3个组。连续给药30d,每天给药3次。Mor组的累积剂量为2070mg·kg-1,Hyd3个组的累积剂量分别为207、310.5和621mg·kg-1,具体剂量见表4。阴性对照组给等体积的生理盐水。d31停药,从停药前1d开始,每天称体重3次,连续称重8d。取自然戒断后每日3个时间点(8:00、14:00、20:00)的均值与戒断前一天体重均值比较,计算体重变化百分率。然后将7d内各组大鼠体重变化百分率进行比较。1.4处理数据数据以x¯±sx¯±s表示,两组之间差异采用成组t检验。2结果2.1各组大鼠体重、猛发次数和hyd小剂量的比较从小鼠催促戒断实验的结果表5看出,Hyd3个剂量组和阳性对照药吗啡组跳跃次数明显高于NS组(P<0.01);体重下降,除Hyd小剂量组外,各组也都明显高于NS组(P<0.01)。从跳跃次数和体重下降百分率的均值上看,Hyd大剂量组要比盐酸吗啡组高,Hyd中剂量组与吗啡组相近(P>0.05)。2.2症状分值以及体重下降百分率大鼠ig给药催促戒断实验的结果见表6。从表6可以看到,Hyd3个剂量组和吗啡组,不论是戒断症状分值还是体重下降百分率,都明显高于NS组(P<0.01),而Hyd大、中剂量组与吗啡组之间没有明显差异(P>0.05)。大鼠sc给药催促戒断实验的结果同ig给药的催促戒断实验相似。Hyd大、中剂量组和吗啡组戒断症状分值和体重下降百分率均明显低于NS组(P<0.01),详见表7。2.3ns组与ns组体重变化情况Hyd大鼠自然戒断实验结果见图1。从图1可以看出Hyd组和Mor组大鼠停药后的d1开始体重都明显下降,同NS组相比,体重变化差异有显著意义(P<0.05或P<0.01),d2体重下降最大;其中Hyd小剂量组体重下降程度小于大、中剂量组和吗啡组,并在戒断后的d4就恢复到停药前水平,而Hyd大、中剂量组和吗啡组到d5后才恢复到停药前的水平。3自然戒断和药物自然依赖性的比较氢吗啡酮的镇痛活性为吗啡的7.5倍,临床应用已达半个多世纪。但尚未见到研究其身体依赖性的完整资料。本研究应用小鼠催促戒断实验、大鼠催促戒断实验和大鼠自然戒断实验评价Hyd的身体依赖性潜力。结果显示,用药动物都出现显著的戒断反应,表明盐酸氢吗啡酮不论是ig给药还是sc给药,都