卒中患者高血糖的现状及治疗1379【享-】课件

卒中患者高血糖的现状及治疗卒中患者高血糖的现状及治疗1卒中患者高血糖的现状及治疗卒中患者高血糖的流行情况及危害高血糖是卒中的危险因素卒中患者的糖代谢异常及其危害餐后高血糖的影响纵横中国项目卒中合并高血糖的降糖策略卒中患者高血糖的现状及治疗卒中患者高血糖的流行情况及危害2糖尿病患病人数逐渐增加全球糖尿病患病百分比（%）SarahWildMbBchir,etal.DiabetesCare,2004,27:1047–1053.3.66亿在全世界，糖尿病患病人数随人口增长、老龄化、城市化、体力活动不足而逐渐增加。1.71亿糖尿病患病人数逐渐增加全球糖尿病患病百分比（%）Sarah3糖尿病IFG单纯性空腹血糖受损IFG+IGT空腹血糖FPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.1IGT单纯性糖耐量受损

6.1血糖正常高血糖的诊断标准5.6血糖正常糖尿病前期糖尿病糖尿病IFG单纯性空腹血糖受损IFG+IGT空腹血糖F4IGT阶段已存在糖尿病大血管病变糖尿病发展阶段生化指标异常糖尿病并发症临床糖尿病糖代谢正常高胰岛素血症（β细胞代偿）大血管病变胰岛素抵抗糖代谢失常高胰岛素血症（β细胞轻度缺陷）糖代谢异常（β细胞缺陷）糖代谢异常加重（β细胞重度衰竭）无症状糖尿病IGT无症状糖尿病大血管病变大血管病变＋微血管病变大血管病变＋微血管病变JankaHU.FortschrMed1992;110:637–41.IGT阶段已存在糖尿病大血管病变糖尿病生化指标糖尿病临床糖尿5血栓

PAI-1

纤溶酶原

CRP

FFA脂代谢紊乱VLDL(甘油三酯)

HDL肥胖TNF-

LipaemiaAGEs遗传易感性高血压高胰岛素血症胰腺肝脏脂肪细胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰岛素抵抗

FFALibbyP,etal.Circulation2002;106:2760–63.高血糖通过各种途径导致心血管并发症血栓PAI-1纤溶酶原CRPFFA脂代谢紊乱HDL6糖尿病是卒中的独立危险因素10项大型临床研究结果分析BairdTA,etal.JClinNeurosci2002;9(6):618-626.卒中类型病例数糖尿病患者比例相对危险度男性（95％CI）相对危险度女性（95％CI）任何致命性卒中166494.83.3（1.9-5.7）4.8（2.8-8.4）任何致命性卒中3479781.52.8（2.0-3.7）－任何致命性卒中161720.97.9（2.5-19.1）－任何卒中129817.61.4（0.4-4.2）2.2（1.6-3.1）任何卒中37788.61.7（1.0-2.9）1.3（0.7-2.5）任何卒中243243.52.4（1.2-4.9）5.5（2.4-12.9）任何卒中＋TIA57349.31.4（1.0-2.0）1.7（1.2-2.4）任何缺血性卒中162413.82.6－任何缺血性卒中75495.92.4（1.7-3.5）－糖尿病是卒中的独立危险因素10项大型临床研究结果分析Bair7Bartniketal.EurHeartJ2004;25:1990-7.糖耐量异常增加卒中发生率GAMI研究Bartniketal.EurHeartJ2008约60％急性卒中患者合并高血糖奥地利急性卒中患者糖代谢异常流行病学调查N=238MatzK.DiabetesCare.2006Apr;29(4):792-7.约60％急性卒中患者合并高血糖奥地利急性卒中患者糖代谢异常流977％慢性卒中患者合并高血糖美国慢性卒中血糖异常流行病学研究77％N＝216IveyFM,etal.CerebrovascDis2006;22:368–371.77％慢性卒中患者合并高血糖美国慢性卒中血糖异常流行病学研究10卒中合并高血糖增加最终梗死体积72h指血血糖均值72hCGMA监测血糖均值最终梗死体积变化中位数cm3<7mol/L≥7mol/L<7mol/L≥7mol/LBairdTA,etal.Stroke2003,34:2208–2214.最终梗死体积变化——急性期梗死体积与最终梗死体积的差异P≤0.05P≤0.05卒中合并高血糖增加最终梗死体积72h指血血糖均值11卒中合并糖尿病卒中情况更为严重NIHSS(美国国立卫生研究院卒中评分法)评分——评价卒中的严重程度，提供重要的预后信息，也有助于明确溶栓治疗并发颅内出血的危险度MatzK,etal.DiabetesCare;Apr2006;29,4:792-797.奥地利急性卒中患者糖代谢异常流行病学调查（N=238）NIHSS评分卒中合并糖尿病卒中情况更为严重NIHSS(美国国立卫生研究院12卒中合并糖尿病患者容易并发感染肺炎和泌尿系感染比例明显偏高P<0.001奥地利急性卒中患者糖代谢异常流行病学调查（N=238）MatzK,etal.DiabetesCare;Apr2006;29,4:792-797.卒中合并糖尿病患者容易并发感染肺炎和泌尿系感染比例明显偏高P13卒中合并糖尿病神经功能恢复较差MRS(改良Rankin量表)评分——评定神经功能恢复情况奥地利急性卒中患者糖代谢异常流行病学调查（N=238）MRS评分MatzK,etal.DiabetesCare;Apr2006;29,4:792-797.卒中合并糖尿病神经功能恢复较差MRS(改良Rankin量表14餐后高血糖加重内皮功能失调促进动脉粥样硬化病变的发生和进展CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16餐后高血糖氧化应激血栓形成粘附分子表达内皮功能失调动脉粥样硬化早餐中餐晚餐甘油三酯升高LDL氧化Ⅶa因子活化餐后高血糖加重内皮功能失调15餐后高血糖促使IMT增厚Temelkova-KurktschievTetal.DiabetesundStoffwechsel1998;7:227-232IMTmin(mm)IMTmax(mm)*与健康对照组和NGT组相比，达到显著统计学意义**与健康对照组、NGT组和IGT组相比达到显著统计学意义00.20.40.60.811.2健康对照组IGT2型糖尿病NGTN=100N=152N=109N=68*****RIAD研究餐后高血糖促使IMT增厚Temelkova-Kurktsch1639%49%12%中国高血糖主要以餐后高血糖为主单纯空腹高血糖单纯餐后高血糖空腹及餐后血糖均高中国美国75%19%6%JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286DiabetesCare2000:1108单纯空腹高血糖单纯餐后高血糖空腹及餐后血糖均高中国饮食结构以碳水化合物为主39%49%12%中国高血糖主要以餐后高血糖为主单纯空腹高血17中国卒中患者应常规检测OGTT中国高血糖主要以餐后高血糖为主卒中患者高发高血糖单纯检测空腹血糖，不检测OGTT将使大部分卒中合并高血糖患者漏诊餐后高血糖的脑血管危害巨大餐后血糖控制良好，有更多心脑血管收益中国卒中患者应常规检测OGTT中国高血糖主要以餐后高血糖为主18120简化OGTT试验：方便易行０3060１２０180分钟1985年世界卫生组织（WHO）糖尿病专家委员会对OGTT进行了简化——即仅检测空腹和负荷后2小时血糖120简化OGTT试验：方便易行０3060１２０180分钟119卒中患者需要进行OGTTIveyFM,etal.CerebrovascDis2006;22:368–371.DMIGT＋DMIFG空腹血糖正常患者人数卒中患者只检测FPG而不进行OGTT，

将漏诊一半以上高血糖卒中患者需要进行OGTTIveyFM,etal.Ce20卒中患者高血糖的现状及治疗卒中患者高血糖的流行情况及危害纵横中国项目什么是纵横中国？为什么开展该项目？研究介绍卒中合并高血糖的降糖策略卒中患者高血糖的现状及治疗卒中患者高血糖的流行情况及危害21纵横中国纵横中国(ACROSS-CHINA)：即中国急性卒中住院患者合并糖代谢异常及其预后的前瞻性研究（AbnormalglucoseregulationinpatientswithacutestrokeacrossChina－anationalmulticenterprospectivestudy）负责单位：首都医科大学附属北京天坛医院中华人民共和国科技部“十一五”国家科技支撑计划子课题主要研究者：王拥军起止日期：2008年01月－2009年6月纵横中国纵横中国(ACROSS-CHINA)：即中国急性卒中22卒中合并高血糖急需解决的问题国内尚未有关于卒中患者糖代谢异常的准确的流行病学数据。不同类型的糖代谢异常（空腹、餐后或二者兼有）对于卒中预后的影响尚未明确。卒中患者糖代谢异常诊断的准确性尚有待提高。卒中合并高血糖急需解决的问题国内尚未有关于卒中患者糖代谢异常23纵横中国研究简介研究目的：调查急性卒中住院患者的糖代谢异常各种类型的患病率及分布，探讨糖代谢异常的治疗现状和对预后的影响。研究设计：分为两个阶段，分别采用现况调查和前瞻性队列研究的方法。现况调查：了解中国急性卒中住院患者合并糖代谢异常的患病率；不同糖代谢类型卒中的分布特点；不同糖代谢类型患者并发症的分布特点。前瞻性研究：了解急性卒中患者发病3月时合并糖代谢异常的患病率；糖代谢异常对于卒中复发及神经功能预后的影响。主要观察指标：①卒中患者各种糖代谢异常类型的患病率②糖代谢异常对卒中预后的独立影响③糖代谢异常对卒中复发的影响纵横中国研究简介研究目的：调查急性卒中住院患者的糖代谢异常各24纵横中国研究简介ACROSS-I（所有研究中心，分中心完成，n=4000）:采用现况研究（横断面研究）的研究方法，调查内容包括糖代谢异常各种类型的患病率及分布；合并糖代谢异常患者的卒中分布特点及并发症分布特点。ACROSS-II（所有研究中心，天坛随访中心完成，n=4000）:采用队列的研究方法，调查内容包括发病90天内的卒中复发、90天时的神经功能预后。ACROSS-III（所有研究中心，天坛随访中心完成，n=4000）:采用队列的研究方法，调查内容包括发病1年内的卒中复发、1年时的神经功能预后。ACROSS-II-subgroup（（部分研究中心，分中心完成，n=600）:采用队列的研究方法，调查内容包括糖代谢异常各种类型（发病90天时OGTT-0/2h）的患病率及分布；中国急性卒中住院患者合并糖代谢异常时血糖控制现状。纵横中国研究简介ACROSS-I（所有研究中心，分中心完成，25ACROSS-IACROSS-IIACROSS-III入组出院前3天发病90天发病1年明确DM病史无DM病史急性卒中住院患者OGTT/胰岛素释放试验糖调节异常各种亚型的患病率mRS/卒中复发糖调节异常各种亚型的患病率糖调节异常治疗现状MMSEOGTT/胰岛素释放试验mRS/卒中复发糖调节异常治疗现状ACROSS-IACROSS-IIACROSS-III入组26卒中患者高血糖的现状及治疗卒中患者高血糖的流行情况及危害纵横中国项目卒中合并高血糖的降糖策略卒中患者高血糖的现状及治疗卒中患者高血糖的流行情况及危害27糖尿病血糖控制达标，可降低心脑血管危险ADA2005,13June,SanDiego.控糖达标带来心脑血管收益DCCT长期随访终点相对危险降低（%）（95%CI）P心血管事件42（19-63）0.016非致死性心梗、卒中和心血管死亡52（12-79）0.018糖尿病血糖控制达标，可降低心脑血管危险ADA2005,128有效的血糖控制带来良好的临床结局3项大型急性脑卒中临床试验的结果分析BrunoA,etal.TheNeurologist2004;10:195–200.研究名称OR(95%CI)PTOASTTrialN=1,259神经系统改善0.90.5有利临床结局0.820.03NINDSrt-PATrialN=624神经系统改善0.760.01有利临床结局－0.02ATLANTISTrialsN=755神经系统改善0.680.02有利临床结局0.50.00100.51.01.52.0利于血糖控制不利于血糖控制有效的血糖控制带来良好的临床结局3项大型急性脑卒中临床试验的29HbA1c浓度与卒中风险相关1.000.78(0.50-1.22)0.83(0.54-1.27)2.83(1.40-5.74)HbA1c（％）＜5%(n=3167)5-5.4(n=3716)5.5-6.9(n=3472)≥7(n=134)发生卒中(n)35477111RR校正年龄、性别、心血管危险因素、心肌梗死病史等因素年龄在40-79岁EPIC研究中基线无糖尿病和卒中患者n=10489Stroke2007;38;271-275平均随访8.5年HbA1c浓度与卒中风险相关1.000.730HbA1c控制越严，餐后血糖贡献越大Monnieretal.DiabetesCare2003;26,881-885黑色:空腹血糖的贡献率(%)白色:餐后血糖的贡献率(%)50%线HbA1c是评价血糖控制达标的金标准,可通过空腹血糖和餐后血糖反映。HbA1c控制严格时，餐后血糖对HbA1c的贡献远大于空腹血糖HbA1c控制越严，餐后血糖贡献越大Monniereta31低血糖是强化治疗达标的主要障碍HbA1c(%)每100病人年发生严重低血糖的病例数010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常规强化UKPDS33:Lancet1998;352:837–53UKPDS33低血糖是强化治疗达标的主要障碍HbA1c(%)每100病人32低血糖的危害高血糖不会立即致死，低血糖能低血糖以后会出现反跳性高血糖，治疗更加困难影响患者的依从性和对医生的信任低血糖的危害高血糖不会立即致死，低血糖能33低血糖导致神经缺糖性损害低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡低血糖导致神经缺糖性损害低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经34大脑中血糖水平远低于循环中Abi-SaabW,etal.JCerebralBloodFlowMetab2002血清脑血清脑基线低血糖血糖大脑中血糖水平远低于循环中Abi-SaabW,etal35低血糖影响大脑功能脑干脊髓脑皮质海马基底神经节前部丘脑低血糖影响大脑功能脑干脊髓脑皮质基底神经节36合理选择降糖药包含三方面的内容有效降低血糖安全性不造成低血糖有心脑血管收益合理选择降糖药合理选择降糖药包含三方面的内容有效降低血糖安全性有心脑血管收37双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹®伏格列波糖-糖苷酶抑制剂：作用机制-----双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹®伏格列波糖-糖苷酶抑38拜唐苹®：安全仅1％－2％的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少单独应用不发生低血糖拜唐苹®：安全仅1％－2％的活性制剂经肠道吸收入血39H.Lebovitz,Diab.Rev.6,132-145(1998)13项临床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（1.33mmol/L）拜唐苹®：

有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA1cH.Lebovitz,Diab.Rev.6,13240拜唐苹®：

可与任何其它降糖药联合应用拜唐苹®：

可与任何其它降糖药联合应用41拜唐苹®

中国人降糖方案的基础用药适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点拜唐苹®——目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药由于拜唐苹®特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用无继发失效，可全程应用克服低血糖，提高达标率拜唐苹®

中国人降糖方案的基础用药适合华人饮食结构,以及华42降糖药研究心血管风险阿卡波糖STOP-NIDDM降低IGT人群的心血管风险阿卡波糖MeRIA7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险二甲双胍DPP——吡格列酮PROactive次要终点事件降低罗格列酮DREAM——罗格列酮ADOPT——罗格列酮荟萃分析增加心血管风险胰岛素DIGAMI1改善心梗患者预后胰岛素DIGAMI2——甲苯磺丁脲UGDP增加心血管风险选择有心脑血管收益的降糖药降糖药研究心血管风险阿卡波糖STOP-NIDDM降低IGT人43

91%

p=0.0226心肌梗死

49%

p=0.0326任一心血管事件44ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.

44%

p=0.51脑血管事件/卒中拜唐苹®降低IGT人群脑血管事件发生危险91% p=0.0226心肌梗死49%p=0.044拜唐苹

降低糖尿病患者脑血管事件发生风险任一心血管事件相对风险心肌梗死风险卒中/脑血管事件35%P=0.0061P=0.0120相对风险降低（％）35%64%25%P=0.5629HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.拜唐苹

降低糖尿病患者脑血管事件发生风险任一心血管事件心肌45拜唐苹

改善急性卒中预后P<0.05解旭东.实用心脑肺血管病杂志.2004;2(12):20-23.治愈：症状与体征基本消失，生活可以自理者，病残程度为0级；显效：主要症状和体征明显好转，功能缺损评分减少21分以上，病残程度为1级一3级；好转：症状和体征好转，功能缺损评分减少8分一20分；无效：指用药前后无明显变化或病情加重，功能缺损评分减少不足8分或增加者。拜唐苹改善急性卒中预后P<0.05解旭东.实用心脑肺血管46拜唐苹®是卒中一级预防

和急性期后降糖基础药物拜唐苹®显著降低餐后高血糖，有效降低空腹血糖和HbA1c拜唐苹®不引起低血糖拜唐苹®降低卒中发生风险及改善预后拜唐苹®是卒中一级预防

和急性期后降糖基础药物拜唐苹®显著降47thanks!thanks!48asK%btL%buM&cuM*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+hzR+iAS0iAT1jBT1kCU2kCV3lDV3mEW4mFX5nFX6oGY6oHZ7pHZ8qI#8qJ!9rJ!asK$asL%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2kDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pHZ7pH#8qI#8rJ!9rJ$asK$atL%btL&cuM&dvN*dvO(ewO(fxP)fxQ-gyQ-hzR+hzS0iAS0jBT1jBU2kCU2lDV3lEW4mEW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%btM&cuM*dvN*dwO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%btM&cuM*dvN*dwO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBT1jCU2kCU3lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%buM&cuN*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+hzR+iAS0iAT1jBT1kCU2kCV3lDV4mEW4mFX5nFX6oGY6oHZ7pHZ8qI#8qJ!9rJ!asK$asL%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2kDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pHZ7pH#8qI#8rJ!9rJ$asK$atL%btL&cuM&dvN*dvO(ewO(fxP)fxQ-gyQ-hzR+hzS0iAS0jBT1jBU2kCU2lDV3lEW4mEW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9uM&dvN*dvO(ewO(fxP)fxQ-gyQ-hzR+hzS0iAS0jBT1jBU2kCU2lDV3lEW4mEW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%btM&cuM*dvN*dwO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBT1jCU2kCU3lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%buM&cuN*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+kCU3lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBT1jCU2kCU3lDV3lEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%buM&cuN*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+hzR+iAS0iAT1jBT1kCU2kCV3lDV4mEW4mFX5nFX6oGY6oHZ7pHZ8qI#8qJ!9rJ!asK$asL%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2kDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pHZ7pH#8qI#8rJ!9rJ$asK$atL%btL&cuM&dvN*dvO(ewO(fxP)fxQ-gyQ-hzR+hzS0iAS0jBT1jBU2kCU2lDV3lEW4mEW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%btM&cuM*dvN-hzR+hzS0iAS0jBT1jBU2kCU2lDV3lEW4mEW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%btM&cuM*dvN*dwO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBT1jCU2kCU3lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%buM&cuN*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+hzR+iAS0iAT1jBT1kCU2kCV3lDV4mEW4mFX5nFX6oGY6oHZ7pHZ8qI#8qJ!9rJ!asK$asL%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2kDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pHZ7pL%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2kDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pHZ7pH#8qI#8rJ!9rJ$asK$atL%btL&cuM&dvN*dvO(ewO(fxP)fxQ-gyQ-hzR+hzS0iAS0jBT1jBU2kCU2lDV3lEW4mEW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%btM&cuM*dvN*dwO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBT1jCU2kCU3oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%btM&cuM*dvN*dwO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBT1jCU2kCU3lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%buM&cuN*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+hzR+iAS0iAT1jBT1kCU2kCV3lDV4mEW4mFX5nFX6oGY6oHZ7pHZ8qI#8qJ!9rJ!asK$asL%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2kDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pHZ7pH%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2kDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pHZ7pH#8qI#8rJ!9rJ$asK$atL%btL&cuM&dvN*dvO(ewO(fxP)fxQ-gyQ-hzR+hzS0iAS0jBT1jBU2kCU2lDV3lEW4mEW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%btM&cuM*dvN*dwO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBT1jCU2kCV3lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%cuM&cuN*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+hzR+lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%buM&cuN*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+hzR+iAS0iAT1jBT1kCU2kCV3lDV4mEW4mFX5nFX6oGY6oHZ7pHZ8qI#8qJ!9rJ!asK$asL%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2lDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pH$asL%btL%cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gyQ-gzR+hzR0iAS0iBT1jBT2kCU2kDV3lDW4mEW4nFX5nFY6oGY6pHZ7pH#8qI#8rJ!9rJ$asK$atL%btL&cuM&dvN*dvO(ewO(fxP)fxQ-gyQ-hzR+hzS0iAS0jBT1jBU2kCU2lDV3lEW4mEW5nFX5nGY6oGY7pHZ7pI#8qI#9rJ!9rK$asK$btL%buM&cuM*dvN*dwO(ewO)fxP)fyQ-gyQ+hzR+hAS0iAS1jBT1jCU2kCV3lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%cuM&cuN*dvN*ewO(eAS0iAS1jBT1jCU2kCU3lDV3mEW4mEX5nFX5oGY6oGZ7pHZ7qI#8qI!9rJ!9sK$asK%btL%buM&cuN*dvN*ewO(ewP)fxP)gyQ-gyR+hzR+iAS0iAT1jBT1kCU2kCV3lDV4mEW4mFX5nFX6oGY6oHZ7pHZ8qI#8qJ!9rJ!asK$asL%btL&cuM&cvN*dvN(ewO(exP)fxP-gy