第二十四章 利尿药和脱水药课件

第二十四章利尿药和脱水药第二十四章利尿药和脱水药1目的要求1．掌握呋塞米、氢氯噻嗪的作用、用途、不良反应及其防治，甘露醇的作用、用途和用药注意事项。2．熟悉螺内酯、氨苯蝶啶的作用、用途、不良反应。3．了解利尿药的分类及作用部位，依他尼酸、布美他尼与呋塞米的异同点，山梨醇、葡萄糖脱水作用的特点及应用。目的要求2第一节利尿药

概述利尿药是一类作用于肾脏，增加电解质和水的排泄，使尿量增多的药物。临床主要用于治疗各种原因引起的水肿。也可用于高血压、尿路结石等非水肿性疾病的治疗。第一节利尿药概述3一、利尿药作用的肾泌尿生理学基础尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管重吸收及分泌而实现的（图26-1）。现在临床上应用的利尿药主要影响后两者，尤其对肾小管重吸收影响最大。一、利尿药作用的肾泌尿生理学基础尿液的生成是通过肾小球滤过、4图26-1图26-15图26-2肾的血液循环图26-2肾的血液循环6一）肾小球滤过血液流经肾小球、除蛋白质和血细胞外，其他成分均可滤过而形成原尿。原尿(180L/日)终尿(1~2L/日)提示单纯增加肾小球滤过的药物临床实际意义不大。99%肾小管重吸收一）肾小球滤过血液流经肾小球、除蛋白质和血细胞外，其他成分均7二）肾小管和集合管的重吸收与分泌1．近曲小管

重吸收Na+量占原尿Na+量的60%~70%，H2O、Cl-随Na+被动重吸收

钠泵此段内尚有丰富的碳酸酐酶，可生成H+

和HCO3-，通过H+-Na+交换，↑Na+重吸收肾小管细胞分泌在肾小管细胞内+HCO3-→NaHCO3入血二）肾小管和集合管的重吸收与分泌1．近曲小管重吸收N8H2O+CO2H2CO3H++HCO3-碳酸酐酶利尿作用但利尿作用弱，且又排出HCO3‾而致代谢性酸中毒，故现已少用。Na+乙酰唑胺（-）H2O+CO2H9目前尚无高效的作用于近曲小管的利尿药，原因是药物抑制了近曲小管Na+的重吸收后，使近曲小管腔内原尿增多，小管有所扩张，原尿吸收面积增大，尿流速度减慢而停留时间延长，从而近曲小管本身出现代偿性重吸收，同时近曲小管以下各段肾小管也出现代偿性重吸收增多现象。目前尚无高效的作用于近曲小管的利尿药，原因是药物抑制了近曲小102、髓袢

降支细段升支

粗段

与利尿药作用关系密切

髓袢升支粗段髓质部和皮质部重吸收Na+量占原尿Na+量的30%~35%Na+-K+-2Cl-同向转运系统2、髓袢11图26-3Ca2+、Mg2+本转运系统可将2个Cl-，1个Na+和1个K+同向由肾小管转运到细胞内，其驱动力来自间液侧Na+、K+-ATP酶对Na+的泵出作用所造成的Na+浓度差的势能。进入细胞内的Cl-，通过间液侧离开细胞，K+则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成K+的再循环。图26-3Ca2+、Mg2+本转运系统可将2个Cl-，1个N12

Na+

、Cl-主动重吸收H2O通透性极低

当尿液流经髓袢升支时，随着NaCl的重吸收，管腔内尿液逐渐由高渗变为低渗低渗尿（尿的稀释过程）

肾对尿液的稀释功能Na+、Cl-主动重吸收H2O通透性极低当尿液流13同时，NaCl被重吸收到髓质间质，对维持髓质间质的高渗状态十分重要，这将直接影响髓质部位的集合管在抗利尿激素（ADH）作用下对水的重吸收。（正常集合管在ADH作用下，经髓质时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差，水就能按管内、外渗透压差而扩散出集合管，大量水被重吸收，这就是肾对尿液的浓缩功能。）同时，NaCl被重吸收到髓质间质，对维持髓质间质的高渗状态十14综上所述，当髓袢升支粗段髓质部和皮质部对NaCl的重吸收被抑制时，肾的稀释功能与浓缩功能都降低，可排出大量渗透压较正常尿为低的尿液。高效能利尿药呋塞米等抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部Na+-K+-2Cl-同向转运系统，↓NaCl的重吸收，↓肾的稀释功能与浓缩功能，产生强大的利尿作用。综上所述，当髓袢升支粗段髓质部和皮质部对NaCl的重吸收被抑153．远曲小管及集合管

重吸收Na+量占原尿Na+量的5%~10%。

远曲小管初段

Na+-Cl-同向转运系统

H2O通透性低远曲小管远段和集合管

H+-Na+交换碳酸酐酶

K+-Na+交换醛固酮调节3．远曲小管及集合管16中效能利尿药噻嗪类等作用于远曲小管初段，（-）Na+-Cl-同向转运系统，↓NaCl的重吸收，↓肾的稀释功能而产生利尿作用。低效能利尿药作用于远曲小管远段和集合管，通过拮抗醛固酮作用（如螺内酯）或直接抑制K+-Na+交换（如氨苯蝶啶等），引起保钾排钠而利尿。中效能利尿药噻嗪类等作用于远曲小管初段，（-）Na+-Cl-17常用利尿药按它们的利尿效能分为三类：1．高效能利尿药主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，排Na+量达原尿的20%以上。有呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。2．中效能利尿药主要作用于远曲小管初段（皮质部），排Na+量达原尿的5%~10%。包括噻嗪类及氯噻酮等。3．低效能利尿药主要作用于远曲小管和集合管，排钠Na+量为原尿的5%以下。包括螺内酯、氨苯蝶啶及阿米洛利等。二、利尿药的分类常用利尿药按它们的利尿效能分为三类：二、利尿药的分类18三、常用的利尿药一）高效能利尿药呋塞米（furosemide，速尿）体内过程口服易吸收，生物利用度50%~70%，约2h血药浓度可达高峰，维持6~8h；静注约5min起效，30min可达高峰，维持4~6h。约98%与血浆蛋白结合，大部分以原形通过肾小球滤过和近曲小管分泌排泄。因排泄较快，反复给药不易在体内蓄积。三、常用的利尿药一）高效能利尿药19药理作用——

利尿作用迅速、强大而短暂作用机制：通过抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部Na+-K+-2Cl-

同向转运系统，↓NaCl的重吸收，↓肾对尿液的稀释和浓缩功能而发挥利尿作用。增加K+的排泄（远曲小管K+-Na+交换↑）增加肾血流量

i.v.—可↑肾血流量30%药理作用20临床应用1．严重心、肝、肾性水肿

一般不作首选药，用于其他利尿药无效的严重水肿。2．急性肺水肿和脑水肿强大利尿→回心血量↓→减轻左心前负荷↗扩张血管（小V、A）→外周阻力↓→减轻左心后负荷

呋塞米的强大利尿作用，使血液浓缩，血浆渗透压增高，有助于消除脑水肿。+甘露醇临床应用强大利尿→回心血量↓→减轻左心前负荷呋塞米的强大利尿213．肾功能衰竭①强大、迅速利尿作用→使阻塞的肾小管不断得到冲洗，从而防止肾小管萎缩、坏死；②扩张肾血管，↓血管阻力→↑肾血流量→改善肾缺血。对其他药无效的慢性肾衰竭，近年来用大剂量呋塞米静滴治疗取得较好疗效，可使尿量增加，水肿减轻。

急性少尿性肾功能衰竭早期，静注呋塞米有较好的防治作用。3．肾功能衰竭①强大、迅速利尿作用→使阻塞的肾小管不断得到224．加速毒物排泄

配合输液可加速毒物随尿排出。常用于经肾排泄的长效巴比妥类、水杨酸类等药物中毒时的抢救。5．其他

可用于高钾血症、高钙血症、高血压危象等。4．加速毒物排泄配合输液可加速毒物随尿排出。常用于经肾排23不良反应1．水和电解质紊乱

过度利尿引起，最常见主要表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症。其中低血钾症最为多见，应注意及时补钾或与留钾利尿药合用防治之。长期应用也可引起低血镁。不良反应242．耳毒性

大量快速i.v.——可引起眩晕、耳鸣、听力↓或暂时性耳聋。3．胃肠反应

常见有恶心、呕吐、上腹部不适及胃肠出血等，宜饭后服用。这可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变，使耳蜗管内基底膜毛细胞受损有关。①适量②i.v.不要太快③避免与氨基苷类抗生素等合用。2．耳毒性大量快速i.v.——可引起眩晕、耳鸣、听力↓或暂254．高尿酸血症由于利尿后血容量↓，使尿酸经近曲小管的重吸收↑，同时呋塞米经近曲小管分泌排泄时，可竞争性抑制尿酸的排泄，引起高尿酸血症。痛风病人慎用。5．其他少数人可发生粒细胞↓、血小板↓、溶血性贫血、过敏间质性肾炎等。久用尚可引起高血糖、高血脂、急性胰腺炎等。糖尿病、高脂血症、冠心病患者及早孕妇女慎用。4．高尿酸血症由于利尿后血容量↓，使尿酸经近曲小管的重26布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸）本品与呋塞米均为磺胺类利尿药，具有高效、速效、短效和低毒的特点。利尿强度为呋塞米的40~60倍。用于各种顽固性水肿及急性肺水肿等；对急、慢性肾功能衰竭尤为适宜；对用呋塞米无效的病例仍有效。不良反应似呋塞米但较小。布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸）27依他尼酸（etacrynicacid，利尿酸）利尿作用、临床应用与呋塞米类似。但由于毒性较大，临床现已少用。但对磺胺类利尿药过敏者，可选用本品。依他尼酸（etacrynicacid，利尿酸）28二）中效能利尿药包括噻嗪类和氯噻酮。噻嗪类利尿药是临床上常用的一类利尿药，本类药物有氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、环戊噻嗪。本类药物作用相似，效能相同。其主要区别是作用开始时间、峰值时间和维持时间不同，其中以氢氯噻嗪最为常用。氯噻酮虽不属噻嗪类，但其药理作用等均与噻嗪类相似。二）中效能利尿药29氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）

体内过程

口服吸收良好，1~2h出现利尿作用，4~6h血中浓度达高峰，可维持6~12h。药物分布以肾最多，肝次之，易透过胎盘进入胎儿体内。大部分以原形通过近曲小管分泌及肾小球滤过而排泄。氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻30作用、用途1．利尿作用

抑制远曲小管初段（髓袢升支粗段皮质部）Na+-Cl-同向转运系统，↓NaCl的重吸收而产生利尿作用。

远曲小管K+-Na+交换↑

增加K+的排泄

（-）碳酸酐酶H+-Na+交换↓作用、用途31——用于各种水肿

对心性水肿疗效较好，可作轻、中度心性水肿的首选药。对肾性水肿的疗效与肾功能损害程度有关，损害轻者疗效较好，重者较差。当与强心苷合用治疗心性水肿时，应注意补充钾盐。——用于各种水肿对心性水肿疗效较好，可作轻、中度心性水肿322．抗利尿作用——尿崩症（肾性尿崩症及加压素无效的中枢性尿崩症）

对正常人无效作用机制：可能是通过（-）磷酸二酯酶，↑远曲小管和集合管细胞内cAMP的含量，从而↑远曲小管及集合管对水的通透性，使水重吸收↑。同时由于排Na+，↓血浆渗透压，↓病人口渴感而使饮水量↓，从而使尿量↓。2．抗利尿作用——尿崩症（肾性尿崩症及加333．降压作用

通过排钠利尿，既使血容量↓，又使外周血管阻力↓，从而发挥温和而持久的降压作用（详见抗高血压药）——临床常作基础降压药4．特发性高尿钙伴肾结石↑远曲小管对Ca2+重吸收，尿Ca2+排出↓——可用于原发性甲状旁腺功能亢进和高尿钙引起的肾结石3．降压作用通过排钠利尿，既使血容量↓，又使外周血管阻力34不良反应1．电解质紊乱如低血钾、低血镁、低氯性碱血症等。以低血钾最常见。应适当补充钾盐或合用保钾利尿药防治之。2．升高血糖

（-）胰岛素原转变为胰岛素，使胰岛素分泌↓；（-）肝细胞内磷酸二酯酶，使cAMP中介的糖原分解↑有关。糖尿病患者慎用。不良反应353．高尿酸血症因利尿后血容量↓，使尿酸经近曲小管的重吸收↑，同时本品经近曲小管分泌排泄时，可竞争性抑制尿酸的排泄导致血中尿酸浓度↑。痛风患者慎用，宜与促进尿酸排泄的氨苯蝶啶合用。4．其他

长期应用可引起高脂血症。因促进远曲小管对Ca2+

的重吸收，久用偶致高血钙。偶致皮疹、光敏性皮炎等过敏反应。3．高尿酸血症因利尿后血容量↓，使尿酸经近曲小管的重吸收36三）低效能利尿药螺内酯（spironolactone，安体舒通）作用、用途利尿作用缓慢、弱而持久机制：

醛固酮拮抗剂与醛固酮竞争远曲小管和集合管细胞内醛固酮受体，拮抗醛固酮发挥保钾排钠而利尿——常与噻嗪类合用于伴醛固酮增高的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病综合症等口服1天±开始显效，2~3天达高峰，停药后可持续2~3天三）低效能利尿药螺内酯（spironolactone，安体舒37不良反应久用——高血钾，尤肾功能不全时易发生，故肾功能不全及血钾偏高者禁用。还有性激素样副作用，可引起男性乳房增大、性功能障碍，以及女性多毛、月经紊乱等，停药后可自行消失。不良反应38氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶呤）作用、用途

利尿作用较螺内酯快、短而略强机制：通过直接（-）远曲小管和集合管的Na+-K+交换，产生保钾排钠的利尿作用——常与中效或强效能利尿药合用于各种顽固性水肿或腹水。尤适用于伴有痛风病人的利尿口服后1~2h起效，4~6h达峰，持续12~16h因能促进尿酸排泄氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶呤）口服后1~2h起39不良反应

久用可致高血钾，故肾功能不全或有高血钾倾向者禁用。偶有恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、乏力、皮疹等。不良反应40阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）作用、用途及不良反应均与氨苯蝶啶相似。其保钾排钠作用强度为氨苯蝶啶的5倍，利尿作用可持续22~24h。阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）41乙酰唑胺（acetazolamide）主要通过抑制碳酸酐酶活性而抑制近曲小管的H+-Na+交换及约85%的HCO3-的重吸收，由于Na+在近曲小管与HCO3-结合而排出，因此，可减少近曲小管内Na+的重吸收。但是，集合管内K+-Na+交换增多，因此只产生弱的利尿作用。目前临床已较少作为利尿药用。因其对眼睫状肌碳酸酐酶亦有抑制作用，使HCO3-生成减少，房水生成减少，降低眼压，乙酰唑胺（acetazolamide）42临床上主要用其治疗青光眼。此外，还作用于脉络丛，减少脑脊液生成，可减轻高山反应中的脑水肿。近年有报道用于癫痫小发作。常见不良反应有嗜睡，面部和四肢麻木感。长期应用可发生低钾血症、代谢性酸中毒，并容易形成肾结石，偶有粒细胞缺乏及过敏反应。肝、肾功能不全者慎用。临床上主要用其治疗青光眼。此外，还作用于脉络丛，减少脑脊液生43第二节脱水药概述脱水药是一类静脉给药后能迅速提高血浆渗透压而使组织脱水的药物。由于有渗透利尿作用，又称渗透性利尿药。其共同特点是：①在体内不被或少被代谢；②不易从血管透入组织液中；③易经肾小球滤过；④不易被肾小管重吸收。常用的有：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。第二节脱水药概述44甘露醇（mannitol）甘露醇为一种己六醇，临床用其20%的高渗溶液。作用、用途快速静脉给药

降低颅内压脑组织1．脱水作用血降低眼内压房水

H2O甘露醇（mannitol）H2O45——脑水肿

对颅脑损伤、脑肿瘤、脑组织缺氧所致的脑水肿，甘露醇是安全有效的首选药。青光眼

青光眼术前应用，或作为急性青光眼的应急治疗。——脑水肿对颅脑损伤、脑肿瘤、脑组织缺氧所致的脑水肿，甘露462．利尿作用

本品静脉给药后，一般在10min左右起效，2~3h可达高峰。其作用机制可能是：①经肾小球滤过而不被肾小管重吸收，使肾小管腔液中渗透压↑，阻止水的重吸收；②↑血容量，既使肾血流量和肾小球滤过率↑，又可反射性抑制加压素的分泌；③抑制髓袢升支对Na+的重吸收，↓髓质高渗区的渗透压，进而抑制集合管水的重吸收；④扩张肾血管，↑肾髓质血流量，加速髓质间液中的Na+和2．利尿作用本品静脉给药后，一般在10min左右起效，2~47尿素随血流移走，从而↓髓质高渗区的渗透压，↓集合管内水分的重吸收而利尿。——预防急性肾功能衰竭①本品应用后，能在肾小管液中发生渗透效应，阻止水分重吸收，维持足够的尿流量，使肾小管充盈，稀释管内有害物质，保护肾小管；②通过扩张肾血管，↑肾血流量，改善肾实质的缺血缺氧状态；③通过脱水作用，减轻肾间质水肿。故可用于预防急性肾功能衰竭。尿素随血流移走，从而↓髓质高渗区的渗透压，↓集合管内水分的重483．消除自由基

脑细胞在缺氧条件下，可产生大量自由基，自由基与不饱和脂肪酸发生反应，可生成过氧脂质物，引起细胞膜损伤。甘露醇作为自由基清除剂，对防治细胞性脑水肿有效。3．消除自由基脑细胞在缺氧条件下，可产生大量自由基，自由49应用注意1．静脉给药不能过快——可致一过性头痛、眩晕、视力模糊2．慢性心功能不全者禁用活动性颅内出血者禁用（除开颅手术或危及生命时）因组织脱水过快，血容量迅速↑，血压增高所致快速静脉给药，可因血容量突然↑，加重心脏负荷因颅内压↓而加重出血应用注意因组织脱水过快，血容量迅速↑，血压增高所致快速静脉给50山梨醇（sorbitol）

25%是甘露醇的同分异构体作用、用途与甘露醇相似作用较弱但因其溶解度较大，且价格便宜，临床常作为甘露醇的代用品而广泛应用。不良反应轻。由于进入体内后，部分被转化为果糖而失去渗透性脱水作用，故在相同浓度和剂量时，作用和疗效略逊于甘露醇山梨醇（sorbitol）25%由于进入体内后，部分被转化5150%葡萄糖（glucose）静注50%葡萄糖——脱水渗透性利尿作用较弱而不持久易通过血脑屏障——反跳现象用于治疗脑水肿不单独应用应与甘露醇交替使用因葡萄糖可