预防医学课件：农药中毒

农药中毒Pesticidespoisoning2DDT：从人类救星到禁止生产PaulHermann

MüllerBorn:

12January1899,Olten,SwitzerlandDied:

12October1965,Basel,SwitzerlandAffiliationatthetimeoftheaward:

LaboratoriumderFarben-FabrikenJ.R.GeigyA.G.(LaboratoryoftheJ.R.GeigyDye-FactoryCo.),Basel,SwitzerlandPrizemotivation:

"forhisdiscoveryofthehighefficiencyofDDTasacontactpoisonagainstseveralarthropods"Field:

chemistry,diseasetransmission,toxicologyPrizeshare:

1/11874年，奥地利实验室一位大学化学系学生奥特马·蔡德勒合成了DDT，但人们没有发现它的用处。1939年，瑞士化学家保罗·米勒（PaulHermannMüller）发现DDT可以能迅速杀死蚊子、虱子和农作物害虫，并比其他杀虫剂安全。随后于1940年他获得了第一个瑞士专利。1942年，商品DDT面市，用于植物保护和卫生方面。时值第二次世界大战和战后时期，世界很多地方传染病流行，DDT的使用令疟蚊、苍蝇和虱子得到有效的控制，并使疟疾、伤寒和霍乱等疾病的发病率急剧下降。例如1944年，盟军在那不勒斯用DDT成功阻止一场斑疹伤寒的爆发。疟疾可以说实际上已被根除。由于在防止传染病方面的重要贡献，米勒于1948年获得了诺贝尔生理学或医学奖。DDT为20世纪上半叶防止农业病虫害，减轻疟疾、伤寒等蚊蝇传播的疾病危害起到了不小的作用。根据世界卫生组织估计，DDT的使用前后大概拯救了大约2500万人的生命。DDT对温血动物的急性毒性较低，可以直接喷洒于人体上，故经常被过量（超过建议量）使用。1960年代，科学家们发现DDT在环境中非常难分解，并可在动物脂肪内蓄积，甚至在南极企鹅的血液中也检测出DDT。美国海洋生物学家雷切尔·卡森（RachelLouiseCarson）所著的《寂静的春天》（SilentSpring）一书在唤起公众意识方面有很重要的作用。据估计，DDT在生物体内的代谢半衰期为8年；鸟类体内含DDT会导致产软壳蛋而不能孵化，尤其是处于食物链顶极的食肉鸟如美国国鸟白头海雕几乎因此而灭绝。而且DDT对鱼类是高毒的，因此从1970年代后，多数国家明令禁止或限制生产和使用DDT。由于机体对DDT的积累是可逆的，禁用DDT以后，美国密歇根湖鱼类体内的DDT现在已经减少了90%。20世纪50年代至80年代是DDT的使用高峰期，这一段时间内每年DDT的使用量均超过4万吨。自1940年代起，DDT的全球总产量据估计达到180万吨。DDT的毒性被发现以后，首先宣布限制使用的国家包括斯堪的纳维亚半岛国家、加拿大和美国，随后扩大到几乎所有西方国家。但直到现在，仍然有许多第三世界国家在使用DDT。关键原因是DDT价格低廉，如果禁止第三世界国家使用，将很难再找到如此便宜的杀虫剂，从而可能危及到疟疾等传染病的预防。From维基百科6授课内容概述分类和接触途径中毒机会健康危害毒作用机制、临床症状、诊断、救治、预防措施有机磷酸脂类、拟除虫菊脂类、氨基甲酸脂类7农药概述定义：用于预防、消灭、控制危害农作物的害虫、病 菌、鼠类、杂草及调节动植物生长的各种药物,包括提高这些药物效力的辅助剂、增效剂等。用途：杀灭或控制病虫害、鼠类和软体动物；调节植物、昆虫生长、防腐、保鲜等。8

全世界由于病、虫、草、鼠害而损失的农作物收获量相当于潜在收获量的三分之一，如果一旦停止用药或严重的用药不当，一年后将减少收成25-40％（与正常用药相比），两年后将减少40-60％以至绝产。我国平均每年挽回粮食2500万吨、棉花40万吨、蔬菜800万吨、果品330万吨，减少经济损失约300亿元。农药使用的益处农药的使用是不可避免9农药中毒情况中毒人数生产性中毒 死亡率 农药种类为主 时间报告地区5882 60410.2%有机磷类97-03杭州市1954732039.8%有机磷类97-02浙江省

据WTO估计全球每年发生农药中毒超过300万人，其中死亡约2万人，主要在发展中国家。

20世纪80年代期间，我国每年急性农药中毒人数超过10万人，其中生活性中毒人数较生产性中毒人数高4－5倍，以有机磷杀虫剂居多。20世纪90年代以来，急性中毒人数虽略有下降，但病死率仍高达12%

。10农药的分类杀虫剂(Insecticides):有机磷酸脂类、氨基甲酸脂类、拟除虫菊脂类、有机氯类等。2.杀菌剂(fungicides):有机硫类、有机砷类、有机磷类、取代苯类、有机杂环类、抗菌素类等。3.除草剂(herbicides):季铵类、苯氧羧酸类、氨基甲酸脂类、酰胺类等。按作用的靶生物分类：114.生长调节剂(growthregulators):芸苔素内酯；多效唑；赤霉素5.杀鼠剂(rodenticides):杀鼠醚，溴敌隆按作用的靶生物分类：12有机化学农药：有机氯类，有机磷类，拟除虫菊酯类，氨基甲酸酯类有机磷农药按化学结构可分为：（1）硫代磷酸酯类：对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、

马拉硫磷（4049）等。（2）焦磷酸酯类：八甲磷（OMPSA）、特普（TEPP）、乙硫磷1240）等。（3）磷酸酯类及其衍生物敌百虫、敌敌畏（DDVP）乐果等。按化学结构分类：13农药的接触途径职业性接触:农药生产、运输、保存、施用等环节；生活性接触：污染的食品、用品、水体、土壤；灭虱/灭蚊/灭鼠/灭蚤等;治疗皮肤病自杀性中毒、投毒途径:

呼吸道、胃肠道、皮肤14配置和喷洒（职业性接触）15农药残留的主要品种（生活性接触）蔬菜水果中常见的超标残留农药百菌清、倍硫磷、苯丁锡、草甘膦、除虫尿、代森锰锌、滴滴涕、敌百虫、毒死蜱、对硫磷、多菌灵、二秦磷、氟氰戊菊酯、甲拌磷、甲霜灵、抗蚜威、克菌丹、乐果、氟氯氢菊酯、氯菊酯、氰戊菊酯、三唑锡、杀螟硫磷等.16无公害农产品（限量使用农药）无公害农产品是指产地环境、生产过程和产品质量符合国家有关标准和规范的要求。经认证合格获得认证证书并允许使用无公害农产品标志的未经加工或者初加工的农产品。无公害食品生产过程中允许限量、限品种、限时间地使用人工合成的安全的化学农药、兽药、渔药、肥料、饲料添加剂等。17有机食品（不使用农药）有机食品是指以有机方式生产加工的、符合有关标准并通过专门认证机构认证的农副产品及其加工品，包括粮食、蔬菜、奶制品、禽畜产品、蜂蜜、水产品、调料等。在生产加工过程中绝对禁止使用农药、化肥、激素等人工合成物质，并且不允许使用基因工程技术。农药中毒发生原因(1)生产车间和包装车间通风排毒欠佳，出现跑、冒、滴、漏；(2)包装车间工人操作不规范，缺少个人防护；(3)运输和销售过程发生包装破损、药液溢漏；(4)配药和施药时缺乏个人防护、操作不规范；(5)皮肤和衣服污染后未及时清洗。

⑴误服、误用

⑵有意吞服

⑶间接接触中毒1.生产性中毒2.非生产性中毒农药中毒对机体产生的健康效应急性中毒：

a.皮肤充血、水肿、皮疹、瘙痒、水泡（局部刺激症状）b.意识障碍、昏迷、肌肉震颤抽搐、感觉障碍（神经系统）c.心电图异常、心源性休克（心血管系统）d.

恶心、呕吐、腹痛、腹泻（消化系统）202.慢性毒性：免疫功能、致癌、致畸、生殖毒性Genotoxicity

of

pesticides:a

review

of

human

biomonitoring

studies.MutatRes2003农药中毒对机体产生的健康效应CAchromosomalaberrationsSCEsister-chromatidexchangesMNmicronuclei211.发展对人畜低毒、低残留、高效、无环境危害的农药

品种；变高毒为低毒，改进施用方法；

2.建立完善的农药管理条例并严格执行；

3.改进农药生产工艺及施药器械；

4.遵守安全操作规程；

4.加强农药生产和储存场所的监测；

5.技术培训和健康检查；

6.建立市场抽查检验制度；

7.安全用药的卫生宣传。预防措施22 1.有机磷酸酯农药

2.拟除虫菊酯类农药

3.氨基甲酸脂类农药

主要介绍的农药中毒23有机磷酸酯农药(Organophosphatespesticide)化学结构:二烷基磷酸酯(R)2P(O)X

或硫代二烷基磷酸酯(R)2P(S)XR1，R2为甲烷基或乙烷基；X为4价N、F、CN(氰基)、OCN(氰酸基团)或SCN(硫氰根)物理性状:淡黄到棕色油剂,易挥发,有异臭 (大蒜臭味),易溶于有机溶剂而微溶 于水,不耐热，酸中稳定,遇碱易分解。

＃例外:敌百虫在碱性条件下变成敌敌畏

R1O(S)PR2X24吸收和分布有机磷农药可经胃肠、呼吸道及完好的皮肤和粘膜吸收。

—吸收后迅速随血液及淋巴分布到全身。以肝含量较高，而肾、肺、脾较低。一般认为具有F、-CN等基团易通过血脑屏障。

进入体内的有机磷农药一般都能迅速代谢转化，故体内无明显的物质蓄积。

毒理252.生物转化与代谢

微粒体混合功能氧化酶P450

氧化脱硫、氧化氮脱烷基、硫醚氧化

氧脱烷基、脱芳基、支链氧化

水解酶脂酶和羧基脂酶

转移酶谷胱甘肽转移酶、酰胺酶

代谢酶的基因多态性影响机体对农药毒作用的易感性

26毒作用机制:胆碱能危象(cholinergiccrisis)有机磷农药+胆碱脂酶(ChE)

磷酰化胆碱脂酶失去分解乙酰胆碱(Ach)的功能

Ach积聚,神经功能紊乱ChE:cholinesteraseAch:acetylcholine神经突触结构突触前膜神经末梢突触囊泡突触间隙突触后膜28Axonterminal：轴突末端Synapticvesicle：突触泡Acetate：乙酸NicotinicandmuscarinicreceptorshavedifferentFunctionsLocationsPhysiologyStructureCNS结构Nicotinicacetylcholinereceptors,or

nAChRs,arefoundinthecentralnervoussystemofhumans,andalsoplaytwoimportantrolesintheperipheralnervoussystem:(1)theytransmitoutgoingsignalsfromthepresynaptictothepostsynapticcellswithinthesympatheticandparasympatheticnervoussystem,and(2)theyarethereceptorsfoundonskeletalmusclethatreceiveacetylcholinereleasedtosignalformuscularcontraction.Muscarinicacetylcholinereceptors,or

mAChRs,playseveralroles,includingactingasthemainend-receptorstimulatedby

acetylcholine

releasedfrom

postganglionicfibers

inthe

parasympatheticnervoussystem.mAChRsarealsopresentanddistributedthroughoutthecentralnervoussystemFromwiki分布M型与N型在中枢神经系统（CNS）都有分布/anticholinergics-2/M型与N型在外周的分布Theexactsignsandsymptomsfoundinanygivenindividualwithcholinesterasetoxicityvarydependingonthebalanceofnicotinicandmuscarinicstimulation.乙酰胆碱正常代谢过程

阴离子部位

酶解部位

乙酰胆碱脂酶对氧磷共价结合ClinicalfeaturesoforganophosphoruspesticidepoisoningFeaturesduetooverstimulationof

mAChRsintheparasympatheticsystemBronchospasm支气管痉挛（平滑肌痉挛）Bronchorrhoea支气管粘液溢Miosis瞳孔缩小Lachrymation流泪Urination排尿（膀胱括约肌松弛）Diarrhoea腹泻（肛门括约肌松弛）Hypotension低血压Bradycardia心动过缓Vomiting呕吐Salivation流涎Clinicalfeaturesoforganophosphoruspesticidepoisoning(continue)2.FeaturesduetooverstimulationofnAChRsinthesympatheticsystemTachycardia心动过速Mydriasis瞳孔放大Hypertension血压升高Sweating出汗3.Featuresduetooverstimulationof

nAChRsand

mAChRsintheCNSConfusion意识障碍Agitation烦躁不安Coma昏迷Respiratoryfailure呼吸衰竭4.FeaturesduetooverstimulationnAChRsattheneuromuscularjunctionMuscleweakness肌无力Paralysis肌肉麻痹Fasciculations肌束震颤371)交感、副交感神经节前纤维

2)全部副交感神经节后纤维

3)小部分交感神经节后纤维(汗腺、血管

舒张)

4)运动神经

作用于胆碱能神经38

1.副交感神经支配的心脏和平滑肌

M (虹膜、胃、支气管、小肠)

型

2.唾液腺、泪腺、汗腺

受

3.大脑皮层和皮层下组织

体

4.骶椎副交感神经支配的低位直肠、膀胱、生殖器

N 1.所有骨骼肌和头部横纹肌(面部表情、咀嚼肌)

型

2.副交感和交感神经的节后神经元

受

3.大脑皮层和皮层下结构

体

4.肾上腺髓质神经元和效应器的胆碱受体分布毒蕈碱样作用烟碱样作用临床表现急性中毒潜伏期:皮肤2-6小时毒蕈碱样症状:腺体分泌亢进 平滑肌痉挛 瞳孔缩小 心血管抑制

烟碱样作用:血压升高，心跳加快 运动神经兴奋肌束颤动，抽搐中枢神经系统症状：头痛、头晕、乏力、烦躁、意识障碍

其它症状中毒性肝病脑水肿等

迟发性神经病变(organophosphateinduceddelayedpolyneuropath,OPIDN)

潜伏期:1-5周，急性中毒症状消失后2～3周（4～45天）病理:周围神经及脊髓长束的轴索变性,长而粗的轴索最易受损害,且以远端为重。

出现主要累及肢体远端的周围感觉和运动障碍。下肢重于上肢，发病与ChE抑制无关，与抑制神经病靶标酯酶有关(neuropathytargetNTE)，钙稳态失调。神经病靶标酯酶(NTE)是一种主要存在于神经元内质网上的跨膜蛋白,其本质是具有磷脂酶B催化功能的磷脂酶,在细胞内调节磷脂酰胆碱的代谢；NTE是哺乳动物胚胎发育所必需的蛋白质,脑特异性缺失NTE会导致神经退行性症状的出现。41迟发性神经病变进展期(progressivestage)：下肢感觉运动障碍，一周后上肢运动障碍手套样感觉障碍。最后下肢深部腱反射消失。稳定期(stablestage)：3-12个月后感觉障碍逐渐恢复。缓解期(remissivestage)：6-18个月后运动障碍逐渐恢复。遗留脊髓和大脑病变，永久性运动障碍。42中间综合症

发生在急性中毒后24～96h，主要表现为肢体近端肌，颈屈肌、颅神经运动支支配的肌肉和呼吸肌瘫痪。发病与ChE长时间抑制有关（有机磷农药排出延迟、或解毒药用量不足、脂溶性毒物常见）。机制与神经-肌接头传导阻滞、横纹肌坏死，钾离子下降，氧自由基损伤有关43

多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中；

突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小；

在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。2．慢性毒性

44诊断依据1.急性中毒:接触史、症状体征、体表呼出气 或呕吐物中所具有的特殊气味应与其它疾病如中暑、急性胃肠炎等区分

治疗性诊断：阿托品试验1－2mg肌注，如不是有机磷中毒，出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、心率加快、瞳孔散大等症状。（1）轻度中毒:头痛、头晕、恶心、呕吐、多汗、视力模糊、瞳孔缩小，胆碱脂酶活性50％－70％（2）中毒中毒：症状加重、肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、流涎、腹痛、腹泻、步态不稳，胆碱脂酶活性30％－50％（3）重毒中毒：肺水肿

昏迷

呼吸麻痹④脑水肿，

胆碱脂酶活性一般小于30％（4）中间肌无力综合征肌无力为主（5）迟发性神经病感觉、运动型周围神经病，神经原性损害急性中毒诊断分级

有机磷农药中毒与常见疾病的鉴别要点

有机磷 急性食物中毒 中暑

农药中毒 或胃肠炎

病史

接触有机暴饮暴食，食腐败变 受高温

磷农药 质或不洁食物 影响

体温 多正常 轻度增高 多>38.5

C

皮肤

潮湿多汗 干燥 明显干燥

瞳孔

缩小 正常 正常

肌颤 有 无 可有腓肠肌痉挛

流涎

有 无 无

呕吐 有 严重 轻

腹泻 有 严重 轻

腹痛 有 严重 轻

胆碱脂酶

下降 正常 正常472.慢性中毒神经衰弱综合症、轻度毒蕈碱样或烟碱样症状，其中的两项加ChE<50%或其中一项加

ChE<30%，脱离接触一周内连续3次检查3.观查对象轻度症状,ChE>70%或无症状,ChE<70%急性中毒处理原则和策略病情分期 主要医疗目标 原则和策略I急救 维持病人生命活动 呼吸衰竭时用人工呼吸（在急诊） 清除毒物 催吐、清除体表沾染、洗胃 缓解中毒 给予特殊解毒药物，解磷合剂II治疗 缓解胆碱能危象 正确使用特效药物、阿托品、安定（在病房） 维持机体的稳定状态 水电解质平衡、营养 预防并发症和后遗症 安定、糖皮质激素III恢复期 预防病情反复 谨慎减药、监测有机磷排泄量 预防恢复期猝死 严密观察心肺功能，必要时用强心药物 心脏并发症及IMS 观察颅神经功能，必要时人工呼吸 预防后遗症OPIDP 注意检查末梢神经，试用钙通道阻滞剂49阿托品的使用原则：

尽早给药

足量给药

静脉给药

反复间歇给药

阿托品化：瞳孔放大；心率加速到100～120～140次/分；嘴干燥，面色潮红，唾液分泌减少，肺部湿罗音减少消失，意识障碍减轻，昏迷者开始恢复，腹部膨胀，肠蠕动音减弱，膀胱有尿潴留等。

解磷定

(Pralidoxime)的解毒机制解磷定在体内能与磷酰化胆碱酯酶中的磷酰基结合，而将其中胆碱酯酶游离，恢复其水解乙酰胆碱的活性；但仅对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有效，已“老化”的酶的活性难以恢复，所以用药越早越好。51拟除虫菊脂类农药(pyrenthrods)概述：人工合成，分子由菊酸和醇两部分组成； 对棉花、蔬菜、果树、茶叶等农作物害虫有高

效杀灭作用； 环境残留低、对人畜毒性低（中毒或低毒）。理化性质：黄色或黄褐色粘稠状液体，难溶于水，易

溶于有机溶剂，不易挥发，酸性条件下稳定，

遇碱易分解，宜避光保存。接触途径:

呼吸道、皮肤、消化道52职业接触生产、分装、运输、销售、或施药过程中进行配药、喷药、修理或清洗药械、以及手洗污染的工作服，皆有接触的机会。常用：溴氰菊脂、氰戊菊脂、氯氰菊脂、氯菊脂53发病机制拟除虫菊脂属于神经毒物I型:不含

-氰基,可使中毒动物出现震颤(tremor)、过度兴奋、共济失调、抽搐和瘫痪，称为T症候群。II型：含

-氰基，动物中毒后产生流涎、舞蹈与手足徐动

(chorea-athetosis),易兴奋，最终瘫痪，称为C症候群。机制：选择型地作用于神经细胞膜的钠离子通道，使去极化后的钠离子通道m闸门关闭延缓，钠通道开放延长，产生一系列兴奋症状。54临床表现多为急性、轻度中毒，重度中毒多为口服中毒。发病生产性中毒田间施药后4-6小时出现症状,皮肤粘膜刺激,24小时内出现全身症状。2.症状与体征约半数出现面部感觉异常,烧灼感、发麻等异样感觉，出汗或热水洗脸后加重。头痛、头晕、乏力、呕吐、肌束震颤、口腔分泌物增多，口服中毒者呕吐症状较重，尚可有心慌、胸闷、视力模糊，瞳孔一般正常。重度中毒出现意识模糊或昏迷、抽搐、肺水肿，糜烂性胃炎。55

拟除虫菊脂与有机磷混配农药中毒时，临床表现与单纯性有机磷中毒无异。56诊断诊断原则“职业性急性拟除虫菊脂中毒诊断标准及处理原则(GB11510-89)诊断分级

(1)观察对象:无全身症状

(2)轻度中毒:明显全身症状

(3)重度中