线粒体功能损伤与胰岛素抵抗

线粒体功能损伤与胰岛素抵抗时丽丽;张莉;谭初兵;徐为人;杜冠华【摘要】胰岛素抵抗在肥胖、代谢综合症、心血管类疾病和2型糖尿病及其并发症等疾病的病理病程中起了重要的作用.近年来,研究发现线粒体功能损伤与胰岛素抵抗有着密切的联系.一些遗传因素、老化现象、ROS生成的增多、线粒体生物合成降低或一些线粒体相关蛋白变化，都可能损伤线粒体功能，而这些因素也都是诱发胰岛素抵抗的主要诱因.了解线粒体损伤与胰岛素抵抗的关系将为胰岛素抵抗的研究和治疗提供新的思路.该文将从遗传因素、老化、ROS、生物合成、UCP、Sirt3等可影响线粒体功能的几个方面阐述线粒体功能损伤与胰岛素抵抗的关系,并介绍胰岛素抵抗治疗中与线粒体相关的药物作用机制.％Insulinresistanceplaysanimportantroleinthepatho-genesisofobesity,metabolicsyndrome,type;2diabetesmellitiiandcomplication,cardiometabolicsyndrome.Recentyears,accumulativestudiesshowthatmitochondrialdysfunctionisrelatedtoinsulinresistance.Glucoseandlipidmetabolismarelargelydependentonmitochondriatogenerateenergyincells.Geneticfactors,ROS,aging,andreducedmitochondrialbiogenesisallcontributetomitochondrialdysfunction.Thesefactorsalsocontributetoinsulinresistanceinclassicandnonclassicinsulintargettissues.Thisreviewdiscussesthemechanismsofmitochondria!dysfunctionrelatedtothepathophysiologyofinsulinresistance.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷)，期】2012(028)011【总页数】6页(P1481-1486)【关键词】胰岛素抵抗;线粒体功能损伤;2型糖尿病;生物合成;老化;氧化应激;解偶联蛋白【作者】时丽丽涨莉;谭初兵;徐为人;杜冠华【作者单位】天津药物研究院，天津市新药设计与发现重点实验室，天津,300193;中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所，国家药物筛选中心，北京,100050沃津药物研究院,天津市新药设计与发现重点实验室，天津,300193;天津药物研究院，天津市新药设计与发现重点实验室沃津,300193;中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所,国家药物筛选中心,北京,100050【正文语种】中文【中图分类】R-05;R329.24;R458.5;R587.1胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是指正常浓度的胰岛素生理效应低于正常，主要表现为胰岛素作用的靶组织(主要是肝脏、肌肉和脂肪)对胰岛素作用的敏感性及反应性降低，是导致肥胖、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病(type2diabetesmetalles,T2DM)及其并发症和心血管类疾病的主要因素［1-2］。近年来，研究发现IR与一些神经性疾病也有着密切的关系，例如神经退行性疾病、胎儿酒精谱系障碍等［3］。IR发病机制主要为胰岛素受体前和受体后缺陷［4-5］,前者主要表现为胰岛素与靶组织受体结合异常，包括胰岛素及其受体相对不足，胰岛素及其受体结构发生改变等，后者主要表现为胰岛素信号通路传导障碍等［6］。目前，越来越多的证据表明线粒体功能损伤和胰岛素抵抗有着密切的关系，并认为线粒体功能损伤是诱发IR的主要机制之一，本文将从遗传因素、老化、ROS、线粒体生物合成等方面阐述线粒体功能损伤与IR的关系，并介绍IR治疗中与线粒体相关的药物作用机制。1线粒体功能损伤与IR线粒体的主要功能是代谢体内的糖脂类物质，产生ATP和热量，平衡机体能量的供需。线粒体功能的损伤以ATP生成量减少为主要特征，会导致机体内能量供需失衡，从而诱发一系列的疾病［7］,比如IR、T2DM等。线粒体功能损伤的原因有遗传因素和环境因素，前者包括线粒体相关的基因和信号通路发生变化，后者包括体育锻炼、摄食、老化、氧化应激、线粒体生物合成等。1.1遗传因素与IR线粒体内的蛋白是由核基因(nuclearDNA,nDNA)和线粒体基因(mitochondrialDNA,mtDNA)共同控制转录表达的，mtDNA编码了线粒体内13种蛋白的表达，主要参与线粒体氧化磷酸化(oxidativephosphorylation,OXPHOS),线粒体特异的核蛋白体以及部分tRNAs。线粒体的氧化能力取决于OXPHOS各亚基的表达水平及线粒体的数量和容量，其进行OXPHOS产生ATP的同时，伴随着氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)的生成。mtDNA无组蛋白保护，直接暴露于ROS中，极易受到ROS的攻击而受损，引起基因突变，影响线粒体内OXPHOS蛋白的表达及活性，损伤线粒体的呼吸功能。OXPHOS蛋白的表达量下降及原于老化或氧化应激引起的线粒体基因突变可能是诱发IR和其它代谢类疾病的机制之一。研究表明［8-9］，在糖尿病患者的IR后代中，肌肉线粒体呼吸链内的复合物活性有所下降。另夕卜发现，mtDNA16189T-->C、4216T-->C、4917A-->G的突变，可以引起禁食状态下的高胰岛素水平及禁食血糖升高［10-11］；编码tRNA(LeuUUR)的线粒体基因3243A-->G突变，引起了胰岛素分泌受损［12］；14577T-->C,NADH脱氢酶6上的一个基因突变，引起线粒体复合物I活性和耗氧率分别下降65%和62%［13］;UCP-1基因-3826A-->G及-112A-->C的突变可导致机体葡萄糖耐量异常，引起IR［14,15］;UCP2启动子的多态化，减少'了胰岛素的分泌量，是诱发T2DM的高风险因素。所以，不管是与nDNA或mtDNA相关的遗传因素影响的线粒体功能损伤都可能引起胰岛素抵抗及相关的代谢类疾病。1.2老化与IR随着年龄的增长，老化是不可避免的一种生理现象。引起老化的理论基础有:DNA损伤累积、线粒体功能障碍、端粒缩短丢失、基因表达变化和氧化损伤等，但引发老化的精确分子机制仍不清楚。老化的机体内，线粒体的数量减少，形态发生改变，线粒体呼吸功能下降、ATP生成能力降低、ROS生成增加［7,16］。有研究发现，在胰岛素抵抗的老年机体内，氧化磷酸化能力降低了40%。肝脏细胞内脂质累积是胰岛素抵抗的一个重要指标之一，也是引发非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化等的重要因素。基因表达研究发现，在老年人的机体内脂肪酸氧化相关基因表达量下降，机体脂肪堆积，尤其是内脏脂肪堆积严重，引起细胞脂毒性，引发线粒体功能损伤［17-18］。线粒体功能损伤，脂质氧化功能降低，导致脂肪酸代谢物的累积，例如甘油二酯(diacylglycerol,DG)、长链脂酰CoA(long-chainfattyacyl-CoA,LCFA-CoA)、乙酰CoA(acetyl-CoA)等。细胞内DG的聚集，可以变构激活PKCs，激活的PKCs可以磷酸化胰岛素受体底物-1(insulinreceptorsubstrate-1,IRS-1)的Ser/Thr位点，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，降低了PI3K及AKT的活性，阻断胰岛素信号的传递，引起胰岛素抵抗［19］。在PKC0基因缺失的小鼠体内，脂类诱导的胰岛素抵抗被抑制［20］,此证据表明与线粒体功能损伤相关的PKC激活可能引起胰岛素抵抗。另外，乙酰CoA抑制了丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase,PDH)的活性，降低了葡萄糖的氧化［21］。线粒体损伤后糖脂代谢能力下降，进一步加重糖脂毒性，激活IKKb、Junk等炎症通路，促进TNF-a生成，诱导细胞凋亡，加重或恶化相关病理［22-24］。机体的老化伴随着线粒体生物功能下降，引起糖脂代谢的降低，糖脂聚集诱发糖脂毒性，糖脂毒性损伤能量代谢信号通路进一步降低糖脂代谢活性，此可能为老年胰岛素抵抗及其相关代谢类疾病的发病机制之一。1.3ROS与IR线粒体是机体内产生ROS的主要部位，其中大部分产生于线粒体复合物I（NADH-CoQ还原酶）、B（bc1复合物）。当有过多的电子进入线粒体电子传递链后，电子传递体都达到饱和，过量的电子会传递给O,产生氧自由基，而不是ATP，即线粒体内膜内外质子梯度较高且氧耗较少时，ROS的生成率最大。线粒体内虽然存在着ROS清除机制，包括过氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）、过氧化氢酶和GSH，但是过多的ROS仍然损伤了线粒体蛋白、mtDNA和线粒体膜上的脂类，从而弓|起了线粒体损伤，此也是老化的机制之-［25-26］。低水平的ROS和高水平的ATP是胰岛p细胞分泌胰岛素必需的，但线粒体功能损伤后导致的持续、高产量的ROS生成反而会减少ATP生成，损伤P细胞，抑制胰岛素释放。另外，ROS通过激活IKKp,IKKp可以磷酸化IRS-1Ser位点，阻止了IRS-1与胰岛素受体的结合，从而阻止胰岛素信号的传递，引起IR［27-28］°IKKp还可以激活炎症相关的因子，引发炎症，加重IR［29］。尽管ROS激活Ser/Thr激酶的机制至今尚不明确，但利用抗氧化剂降低ROS的生成，增加UCP2/3的表达，可以改善线粒体功能和IR。体育锻炼可以增加机体对ATP的利用，电子传递与ATP的生成/利用达到平衡，ROS的产生降低，线粒体的功能得到改善，这可能是身体锻炼改善IR的机制之一。在MCAT鼠的线粒体内过量表达catalase后发现，线粒体呼吸功能增加30%，能量代谢被促进了7%,ATP合成明显增加，阻止了脂毒性诱发的胰岛素抵抗［30］。因此，减少线粒体内的ROS含量，降低线粒体氧化应激损伤，可以预防老化及一些病理因素引起的线粒体损伤，可起到预防及减轻IR作用。1.4线粒体生物合成与IR在IR、肥胖和T2DM动物模型的肌肉组织内发现线粒体的数量降低，体积减小，线粒体呼吸能力减弱。线粒体呼吸能力的减弱主要是因为线粒体内OXPHOS蛋白表达量的降低［31,32］，线粒体生物合成减少。线粒体的生物合成的机制之一是由氧化物酶体增殖物激活受体Y辅激活子1(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorgammacoactivator-1，PGC-1)家族，包括PGC-1a、PGC-邛和PPARC激发弓I起的。细胞对能量需求的情况下如细胞生长、缺氧、葡萄糖缺乏或锻炼等，PGC-1家族转录因子激活，增强线粒体重塑或/和生物合成，恢复细胞内能量平衡。PGC-1a是在研究UCP的转录调控时被发现的，在肌肉、肝脏和和棕色脂肪组织内大量表达，其表达量随着机体锻炼、寒冷或是饥饿状态，细胞内需要ATP量增加时进一步增加。PGC-1a不仅调控脂质代谢，还调控线粒体代谢酶基因的表达，促进线粒体生物合成及再生，提高线粒体的密度，改善IR［33-35］。体外实验表明在PGC-1a高表达的肌细胞内，mtDNA量和氧耗增加2倍，而线粒体密度增加50%［36］。转基因动物实验结果表明，PGC-1a过表达，大鼠肌肉组织内OXPHOS表达量提升，棕榈酸氧化增加，胰岛素敏感性增强，胰岛素介导的葡萄糖摄取增加，ROS生成降低，炎症信号减少。肝脏内糖原合成增加，胰岛素抑制的肝糖生成减少［37-38］。PGC-1a作为核转录辅助因子，主要辅助核呼吸因子(nuclearrespiratoryfactor,NRF-1/2)和PPAR-a/Y的转录调控。NFR-1主要调控mtDNA的表达，包括OXPHOS相关基因和线粒体转录因子A(mitochondrialtranscriptionfactor,mtTfam),其中mtTfam在调控mtDNA表达及线粒体基因组复制中起重要作用。在胰岛素抵抗、T2DM患者的肌肉组织内PGC-1a表达量明显下降，NRF-1的表达量在糖尿病的肌肉组织内也明显下降［39］。另外，在胰岛素抵抗的机体内PGC-1a表达量的降低导致了肌肉组织内线粒体的数量明显减少。调控线粒体生物合成的另一个重要的蛋白为单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)。AMPK的激活剂AICAR，能通过激活AMPK，调节PGC-1a和NRFs的活性，促进线粒体的生物合成［40-41］。另有研究发现，体育锻炼可以激活AMPK，随之PGC-1a被AMPK直接磷酸化Thr/Ser而激活，促进线粒体的生物合成，提高线粒体的呼吸功能，改善IR［42］。因此，调控线粒体生物合成及再生，增加线粒体密度，促进mtDNA转录及线粒体蛋白表达，提升线粒体生物功能是改善胰岛素抵抗及其相关代谢类疾病的新的治疗思路。1.5UPSs与IR解偶联蛋白(uncoupleprotein,UCP)是存在于线粒体内膜，能消除线粒体内膜的质子电化学梯度，致使线粒体呼吸作用中的氧化磷酸化解偶联，抑制ATP合成，使机体产生的化学能以热能形式散失，从而影响能量代谢率。UCP的生理功能主要是调节线粒体氧化磷酸化解偶联而生理产热、减少ROS的生成、负性调控胰岛素释放。目前已经发现了5个亚型，分别是UCP1，在褐色脂肪组织中特异性表达；UCP2，组织广泛表达;UCP3，主要在骨骼肌中表达；UCP4~5，脑组织中特异性表达。UCP1主要调控机体适宜产热;UCP2/UCP3与产热功能基本无关，但其过量表达可降低ROS生成，增强机体代谢率，防止体重过度增加及预防胰岛素抵抗，而其表达量低或基因突变都可导致肥胖，诱发IR［43］。研究发现，在2型糖尿病患者肌肉组织内UCP3表达量降低了50%［44］，肌肉组织中UCP3高表达的转移基因小鼠，可以抵抗高脂诱导的IR。脂毒性使胰岛素信号通路中的PI3K磷酸化受阻，UCP3通过降低PKC0的活性缓解胰岛素信号通路传导的障碍［45］。在胰岛P细胞内，线粒体功能受UCPs的表达量及活性调控。B细胞内的线粒体功能受损，ROS生成增多，损伤P细胞，抑制胰岛素的释放。UCP2可通过负反馈被激活，对OXPHOS进行解偶联，降低ROS的生成，从而保护过量的ROS对B细胞的损伤，但同时降低了ATP的产量，ATP的降低也会抑制胰岛素的释放。因此，UCP2的活性必须能缓和ROS引发的毒性，但又不至于将ATP产量降低到影响胰岛素释放方可，这种巧妙的平衡起到保护P细胞作用［46］。1.6Sirt3与IRSirt3(sirtuin3)是沉默信息调节因子2(Sir2)家族成员之一，定位于线粒体基质，是一种脱乙酰化酶，在能量代谢中起着重要的作用，被认为是〃长寿基因”。Sirt3可以通过去乙酰化恢复线粒体内一系列代谢酶的活性，例如，可以直接脱乙酰化并激活异柠檬酸酶［47-48］。Sirt3还可以促进MnSOD活性，增加NAPDH水平，提升线粒体内还原型谷胱甘肽量，降低ROS的生成［49］,阻止氧化应激，促进线粒体功能［50-52］。Sirt3依赖的线粒体调节器是一种抗衰老机制，在Sirt3基因敲除的小鼠体内，小鼠老化加快，脂代谢发生紊乱，脂毒性增加［53-54］。在高脂诱导的小鼠体内Sirt3活性明显降低，线粒体功能损伤。在Sirt3基因敲除的肌细胞内，PGC-1a促进线粒体生物合成的效应也随之降低，说明Sirt3也参与了PGC-1a介导的线粒体生物合成功能，这可能是PGC-1a改善IR的另一作用机制［55］。还有研究发现，在Sirt3基因敲除的人肝细胞中AMPK的激活幅度明显降低，表明AMPK的激活部分依赖于Sirt3的活性［56］。Sirt3对线粒体功能的恢复作用，可以调节机体的能量代谢，参与线粒体再生功能，被认作是调控代谢类疾病的一个新的潜在靶点［57］。本实验室研究发现丹酚酸A具有良好的改善胰岛素抵抗作用，其作用机制可能是通过调控AMPK-PGC-1a-Sirt3轴，调控线粒体生物合成，改善线粒体功能。营养失衡和不良的生活方式引起了线粒体功能损伤相关的多种病理现象，基因表达改变、线粒体生物合成降低、氧化应激增加、老化等也是引起线粒体功能损伤的基础。反之，损伤的线粒体增加ROS的生成，引起了线粒体脂肪酸代谢紊乱，累积了DG、LCFA-CoA，进一步损伤线粒体，形成了恶性循环。增加的ROS和累积的脂质激活了部分Ser/Thr激酶和炎症信号通路，从而抑制了胰岛素信号的传递，引起了IR，因此，线粒体功能损伤可能是诱发胰岛素抵抗的机制之一。2线粒体与IR的治疗噻唑烷二酮类药物是临床上用作改善IR最常用的药物，此类药物增强胰岛素敏感性，改善肝脏、脂肪、心脏等组织器官的胰岛素抵抗和胰岛P细胞的功能，其发挥作用的分子机制之一可能是通过激活PPARy，促进线粒体生物合成，改善IR［58-60］。二甲双胍也是临床上用作改善IR的常用药物，二甲双胍可降低线粒体内ROS的生成，激活AMPK，增加PGC-la的表达，改善IR,其发挥作用的机制之一可能是通过AMPK-PGC-la/NRFs轴，促进线粒体生物合成［61］。另外，组织内血管紧张素H增加可促进NAPDH氧化酶的活性，提高ROS的生成，导致线粒体结构和功能的损伤，抑制血管紧张素H活性的药物及血管紧张素转化酶抑制剂可降低ROS生成，促进线粒体生物合成，改善线粒体功能，提升胰岛素敏感性［62］。在IR患者和动物模型中，血管紧张素受体阻滞剂也可以明显增加胰岛素的敏感性，阻断血管紧张素诱导的氧化应激。降低血管紧张素受体介导的ros生成，改善线粒体功能及胰岛素介导的代谢活性，可能是作用于血管紧张素系统类药物发挥药理作用的机制之一，但其详细分子机制尚不明确，有待进一步探讨。ros产生的增加弓|起了线粒体功能损伤，反之，功能损伤的线粒体又产生更多的ROS和脂代谢副产物，LCFA-CoA和DG，长期形成了恶性循环。用抗氧化剂干扰此恶性循环可能是较有效的治疗措施°a-硫辛酸(a-lipoicacid)可以有效地降低血糖，增加大鼠骨骼肌GLUT4的含量，同时可以对抗ROS引起的胰岛素信号通路的抑制作用［63-64］。Tempol,作为一种抗氧化剂，可改善心血管系统功能障碍，使血管紧张素H引发的胰岛素抵抗正常化，改善线粒体结构形态，增强线粒体功能。由此而知，以促进线粒体生物合成和降低线粒体氧化应激，减少ROS生成为作用靶标的药物可通过改善线粒体功能而有利于胰岛素抵抗的治疗。3结语调控线粒体生物合成、提高线粒体功能的机制虽然还没有完全清楚，有待进一步研究，但是，线粒体功能损伤有可能在代谢类疾病和心血管类疾病的发病中起着重要的作用。线粒体数量的降低和功能的损伤可能是IR的发病机制之一，因此调节线粒体功能和和生物合成可能成为潜在的治疗IR及其相关疾病的新策略。参考文献：[1]SookoianS,RosselliMS,GemmaC,etal.Epigeneticregulationofinsulinresistanceinnonalcoholicfattyliverdisease:impactoflivermethylationoftheperoxisomeproliferator-activatedreceptorgammacoactivatorlalphapromoter[J].Hepatology,2010,52(6):1992-2000.[2]GallagherEJ,LeroithD,KarnieliE.Insulinresistanceinobesityastheunderlyingcauseforthemetabolicsyndrome[J].MtSinaiJMed,2010,77(5):511-23.[3]delaMonteSM,WandsJR.Roleofcentralnervoussysteminsulinresistanceinfetalalcoholspectrumdisorders[J].JPopulTherClinPharmacol,2010,17(3):e390-404.[4]OdawaraM,AsakuraY,TadaK,etal.Mitochondrialgenemutationasacauseofinsulinresistance[J].DiabetesCare,1995,18(2):275.[5]KanamoriA,TanakaK,UmezawaS,etal.Insulinresistanceinmitochondrialgenemutation[J].DiabetesCare,1994,17(7):778-9.[6]YamadaY,SeinoY.Geneticfactorsandinsulinresistance[J].NipponRinsho,2000,58(2):315-9.[7]RitzP,BerrutG.Mitochondrialfunction,energyexpenditure,agingandinsulinresistance[J].DiabetesMetab,2005,31SpecNo2:5S67-5S73.[8]GebhartSS,ShoffnerJM,KoontzD,etal.Insulinresistanceassociatedwithmaternallyinheriteddiabetesanddeafness[J].Metabolism,1996,45(4):526-31.[9]GianottiTF,SookoianS,DieuzeideG,etal.AdecreasedmitochondrialDNAcontentisrelatedtoinsulinresistanceinadolescents[J].Obesity(SilverSpring),2008,16(7):1591-5.[10]PoultonJ,BrownMS,CooperA,etal.AcommonmitochondrialDNAvariantisassociatedwithinsulinresistanceinadultlife[J].Diabetologia,1998,41(1):54-8.[11]CrispimD,CananiLH,GrossJL,etal.TheEuropean-specificmitochondrialclusterJ/Tcouldconferanincreasedriskofinsulinresistanceandtype2diabetes:ananalysisofthem.4216T>Candm.4917A>Gvariants[J].AnnHumGenet,2006,70(Pt4):488-95.[12]KadowakiT,KadowakiH,MoriY,etal.AsubtypeofdiabetesmellitusassociatedwithamutationofmitochondrialDNA[J].NEnglJMed,1994,330(14):962-8.[13]TawataM,HayashiJI,IsobeK,etal.AnewmitochondrialDNAmutationat14577T/Cisprobablyamajorpathogenicmutationformaternallyinheritedtype2diabetes[J].Diabetes,2000,49(7):1269-72.[14]UrhammerSA,HansenT,Borch-JohnsenK,etal.StudiesofthesynergisticeffectoftheTrp/Arg64polymorphismofthebeta3-adrenergicreceptorgeneandthe-3826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