GMP课件-第四章-硬件设施的管理

GMP课件---第四章-硬件设施的管理第一页，共110页。主要内容厂房的管理

设施设备管理制药用水第一页2第二页，共110页。一、厂房与设施主要内容：●厂区的选择、设计●厂房与设施的维护管理；●必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行维护；●厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；●生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。厂房与设施原则生产区仓储区质量控制区辅助区第二页3第三页，共110页。与98版相比主要的变化

增加厂房与设施的总的原则最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO14644标准没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa捕尘装置硬性规定的取消第三页4第四页，共110页。厂房与设施的主要变化

明确对厂房选址的要求，第38、39条对厂房、生产区温湿度、静压差、照明等条件的要求——第40条、42条、48条10帕压差第43条增加对防昆虫设施的要求第45条保存竣工图纸第49条同98版第11条对比：范围、“弧形”第50条“尽可能在生产区外部对其进行维护”第51条“防倒灌”“避免明沟排水”“明沟宜浅”第52条增加通常在称量室进行对仓储区的要求增加6条第四页5第五页，共110页。（一）原则原则1厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。原则2原则3厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第五页6第六页，共110页。原则原则4应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。原则6原则5第六页7第七页，共110页。（二）厂址的选择

基本要求：天时、地利、人和。主要考虑：1.周围环境2.交通情况3.政策优惠厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第七页8第八页，共110页。（三）厂房的总体设计与要求

药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。第八页9第九页，共110页。1.厂区规划布置

生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍。厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。（1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（按生产、行政、生活和辅助区划分）。（2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开、消防安全要求及公用工程等要求。（3）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积。第九页10第十页，共110页。（4）厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施；厂房建筑布局应考虑风向的影响。（5）厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作。（6）生产区和储存区就有与生产规模相适应的面积和空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

第十页11第十一页，共110页。2.厂房建筑要求工艺布局⑴工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则。⑵厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。⑶洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应有一定的压差。⑷应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

第十一页12第十二页，共110页。⑸产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。⑹用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第十二页13第十三页，共110页。（四）洁净室内的室内装修

1.洁净厂房应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。厂房变形缝应避免穿过洁净区。

2.对材料的要求

（1）主体结构：应在温湿度变化和震动时不易引起变形，以防止生产裂缝和间隙；发尘少不易产生及积存粒子；无吸湿性，且不易产生细菌；为保持室内所要求的温、湿度，要有良好的绝缘性。

（2）地面：不剥离，不易产生裂缝；强度较高，耐磨损、耐冲击、耐酸碱腐蚀；光滑、平整、不积聚静电，易除尘清洗。第十三页14第十四页，共110页。（3）天花板、内墙面：光滑、平整、不易剥离；无裂缝，不积灰尘；耐磨损，耐冲击，易除尘清洗；减少凹凸面；内墙面不能使用瓷砖。（4）洁净室内的色彩宜浅雅柔和。（5）洁净室内禁用壁纸、壁布；禁止挂窗帘；禁止铺地毯。第十四页15第十五页，共110页。其他施工要求1.外窗应采用双层玻璃金属窗，玻璃四周应密封，尽量不设窗。2.不同洁净级别的房间之间的门密封性要好，并向洁净度高的方向开启。3.洁净室内应避免使用木制品。4.洁净厂房的耐火等级不应低于二级。5.在洁净区内为便于在发生事故时迅速疏散。从生产地点到安全出口不用经过人员净化道路。

6.有防爆要求的洁净室宜靠外墙布置。第十五页16第十六页，共110页。（五）生产区

生产区洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。第十六页17第十七页，共110页。生产区

生产区排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第十七页18第十八页，共110页。生产区

生产区生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。

产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

第十八页19第十九页，共110页。（六）辅助用房1.辅助用房设置（1）仓贮区，外包装清洁场所及取样室的设置；（2）备料室的设置；（3）检验室、实验室等设置。应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。（4）休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。（5）更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。（6）维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。第十九页20第二十页，共110页。2.生产辅助用室的布置要求

（1）称量室：宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同生产区，要有捕、吸尘装置。

（2）设备及容器具清洗、存放室：应设置与生产区洁净级别相同的设备及容器具清洗、存放室。地漏应加密封。并应设纯化水供应设施。无菌制剂还需增加灭菌设备。（3）清洁工具洗涤、存放室：为方便操作、使用，避免污染在不同洁净区内应设置相应级别的卫生洁具室，作为储存、清洁卫生洁具用。

第二十页21第二十一页，共110页。（4）洁净工作服的洗涤室、整衣室：清洗、整衣场所应与穿用生产区洁净级别相同。三十万级的洁净服也可在一般区洗涤，但不可与一般区工作服用同一台设备洗涤。第二十一页22第二十二页，共110页。3.仓储区仓储区仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第二十二页23第二十三页，共110页。仓储区仓储区如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。

通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能够防止污染或交叉污染。

高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。

第二十三页24第二十四页，共110页。4.质控区实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。

必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。质控区第二十四页25第二十五页，共110页。5.其他辅助区

辅助区休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。

维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。第二十五页26第二十六页，共110页。二、洁净区（无菌药品）空调净化系统设计与实施第二十六页27第二十七页，共110页。（一）新版GMP对洁净区主要变化洁净区级别划分静态-动态的变更，送风量加大A级区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20%无菌生产区：将无菌万级修改为A/B；洁净区功能的调整冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A)可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉无菌药品生产的监控要求对C、D级，按质量风险管理监测受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针…第二十七页28第二十八页，共110页。GMP在HVAC上的变化空调净化系统必须通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）保持压力梯度在线监控动态“符合”报警限度和纠偏限度在验证周期等第二十八页29第二十九页，共110页。HVAC-洁净区控制参数GMP-98换气次数：√自净时间：压差：对外10；区间5帕洁净度/级别：100、1万、10万、30万微生物浮游菌：沉降菌：√表面微生物：GMP新版换气次数：√自净时间：10-15分钟压差：10-15Pa洁净度/级别：A/B/C/D微生物浮游菌:√沉降菌:√表面微生物:√第二十九页30第三十页，共110页。•1悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。•2温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响。•3换气次数：影响洁净度和人员舒适度。•4工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度。•5静压差：影响洁净度。•6照度：影响产品的工艺条件。•7噪声：影响人员舒适度。•8新风量：影响人员舒适度。•9自净时间：代表系统的“恢复能力”。（二）HVAC-洁净区控制参数及影响第三十页31第三十一页，共110页。（三）洁净级别与监测高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经验证。在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。物料应当由指定人员签名批准放行

A级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。B级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。C级D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。第三十一页32第三十二页，共110页。空气悬浮粒子的标准洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020

B级3520293520002900C级352000290029000D级29000不作规定不作规定第三十二页33第三十三页，共110页。微生物监测的动态标准

洁净度级别浮游菌cfu/m沉降菌（

90mm）cfu/4小时表面微生物接触（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级

1

1

1

1B级10555C级1005025－D级20010050－第三十三页34第三十四页，共110页。洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照度。洁净室(区)的照明光源宜采用荧光灯。主要工作室照明的照度为300lx(勒克斯)；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化用室可低于300lx，但不低于150lx。对照度有特殊要求的生产区域可设置局部照明。第三十四页35第三十五页，共110页。（四）无菌药品空调净化系统设计与实施设计原则

布局原则厂房和工艺设计

厂房和设计中可能出现的问题无菌生产核心区（参考）无菌操作关键区

无菌操作区举例HVAC系统图第三十五页36第三十六页，共110页。1.HVAC的设计原则生产工艺一般由设施内部或邻近区域其它功能辅助支持。包括仓储，办公室和实验室。生产设施的每个因素设计都应有助于最小化污染风险。例如，外来污染通过采用人员更衣制度或组分的前处理达到最小化。生产环境通过空气过滤，空气流和加压方式控制。封闭环境通过物理隔离如墙等达到。人员和物料从一个区域进入另一个区域，同时要保持产品受到要求的保护，设计时必须将设施作为一个整体考虑而不是单独分离个体。第三十六页37第三十七页，共110页。无菌生产线D/M空调净化系统/公用系统偏差处理/环境趋势控制消毒程序/操作无菌生产时需要介质灌装试验日常“无菌保证”厂房设施D/MQA/QC人员工艺人流物流布局HVAC的设计原则第三十七页38第三十八页，共110页。2.HVAC的布局原则⑴洁净房间一般被设计成有特殊目的的功能性单元。洁净房间应由容易清洁和消毒的材料制成。洁净房间而且应该不含有不必要的专制和固定设备、物料。⑵地漏不应该出现在无菌房间内。⑶如果可行，设备应该被设计能够灭菌。在关键区域，设备不应该阻隔气流。第三十八页39第三十九页，共110页。HVAC的布局原则当房间完整性很关键时，应最小化设备与建筑材料/涂料的接触面。当不能避免时，设备的位置应保证可以从设备四周轻易接触设备，以方便设备在密封房间内安装，清洁和保养。如可能，功能分布和管道应位于洁净室外，设备在邻近独立辅助房内以便于保养维修。设备可交换性也应和日常/长期保养/替换问题一起被说明，如可能应将接触要求也加入设计中。第三十九页40第四十页，共110页。HVAC的布局原则建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配阐明。HVAC产生的气流模式应与设备分布比较，确保不符合要求的乱流或死角在关键区不存在，且气流应位于产品接触面可能被污染的区域。隔断——隔离技术的采用会严重影响隔断——隔离装置内物流以及人员的接近。在无菌中心区应避免平坦表面，以防止对层流造成不必要的干扰。无菌加工区不允许有水槽。第四十页41第四十一页，共110页。3.厂房和工艺设计强调良好的厂房与工艺设计对于控制污染风险的重要性空气洁净度/单向流（用烟雾测试来评价是否有来自于相邻低级别洁净区的空气乱流和涡流）关键区和储罐应保持正压防止微生物进入物流、生产设备、人流和产品的良好设计考虑操作人员数量以及影响设备的设计应防止低洁净度级别的空气进入关键区有监测系统发现偏差第四十一页42第四十二页，共110页。厂房和工艺设计过时的技术更多的污染机会现代无菌工艺技术隔离器特殊屏障（附带适宜的严格控制程序）现代吹灌封一体机技术机器人系统第四十二页43第四十三页，共110页。生产用隔离器第四十三页44第四十四页，共110页。4.厂房和设计中可能出现的问题层流不足（单向流较差）不恰当的洁净房间设计增加了人为干预工艺流程中人为干预因素极大同一楼面其它的房间在施工，增加了厂房内的空气污染无菌连接设计很差更衣程序设计差：增加了新的硬质塑料眼罩，却发现是一个污染源层流罩内敞口的西林瓶转盘处，发现保护幕帘被打开第四十四页45第四十五页，共110页。5.无菌生产核心区（参考）无菌药品的分装/灌装区灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域产品/容器在无菌操作区内暴露的区域任何与产品容器相连接的区域灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域采用热力灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区无菌过滤器的连接、打开和组装灭菌后的设备的组装第四十五页46第四十六页，共110页。清洗设备蒸汽灭菌干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器冻干机最终灭菌蒸馏水机无菌药品生产工艺流程示意图第四十六页47第四十七页，共110页。6.无菌关键操作区2011-248MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进入Grade”A”区域。使之不受操作者的呼吸影响。关键点第四十七页48第四十八页，共110页。7.无菌操作区举例第四十八页49第四十九页，共110页。防虫滤器新风高湿排风除湿干燥风化学转轮除湿机初效中效多叶调节阀送风机新风送风管表冷器＋加热器排风熏蒸排气铝板网风口回风表冷器高效过滤器高效过滤中效过滤低噪音风机循环回风帘膜A级区B级区=无菌控制

C级区回风

D级区HHCCCCA级区D区：清洗区欧盟、WHO级区示意8.HVAC系统图第四十九页50第五十页，共110页。关键参数第五十页51第五十一页，共110页。过滤器第五十一页52第五十二页，共110页。高效过滤器袋式初(中)效过滤器空气净化——过滤第五十二页53第五十三页，共110页。洁净系统控制---温湿度TemperatureandRelativeHumidity/温度和相对湿度Cleanness/洁净度Temperature/温度Relativehumidity/相对湿度GradeBS:22℃W:20℃55％GradeC,GradDS:24℃W:20℃55％此数值用于设计，参数可根据需要进行调整第五十三页54第五十四页，共110页。洁净系统控制---压差

Adjacentroomsofdifferentgradesshouldhaveapressuredifferentialof10-15pascals(guidancevalues).相邻洁净区房间之间的压差应为10-15帕斯卡（指导值）。

------EUcGMP

洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。

-----中国新版GMP

相邻洁净区房间之间的压差应为12.5帕斯卡

-------FDAPressureDifferential/压差第五十四页55第五十五页，共110页。关于换气次数——设计6~20次/h（GradeD）20~40次/h（GradeC）40~60次/h（GradeB）气流流速和气流流型一样重要ISPEHVAC设计原则（2009）第五十五页56第五十六页，共110页。单向流流型第五十六页57第五十七页，共110页。单向流气流的净化原理是活塞和挤压原理，把灰尘从一端向另一端挤压出去，用洁净气流置换污染气流。包括有垂直单向流和水平单向流。垂直单向流是气流以一定的速度从顶棚流向地坪的气流流型。水平单向流是气流以一定的速度从一面墙流向对面的墙的气流流型。单向流净化原理第五十七页58第五十八页，共110页。设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当的换气次数：

0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3

1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时B级：一般40-60次/小时（ISPE），应根据生产实际情况调节LVP层流故障，影响无菌保证！

单向流的保护作用1米2.5米工作面0.45米/秒第五十八页59第五十九页，共110页。非单向流气流的净化原理是稀释原理。一般型式为高效过滤器送风口顶部送风；回风的型式有下部回风、侧下部回风和顶部回风等。依不同送风换气次数，实现不同的净化级别，其初投资和运行费用也不同。非单向流净化原理第五十九页60第六十页，共110页。非单向流流型第六十页61第六十一页，共110页。（三）HVAC设计确认（DQ）厂房与设施布局洁净分区人流/物流关于隔离物理隔离静态隔离（压差隔离）动态隔离（流动气流隔离）第六十一页62第六十二页，共110页。物理隔离第六十二页63第六十三页，共110页。压差隔离第六十三页64第六十四页，共110页。流动气流隔离第六十四页65第六十五页，共110页。气锁室第六十五页66第六十六页，共110页。气锁室第六十六页67第六十七页，共110页。HVAC设计确认（DQ）系统设置独立系统β－内酰胺结构类药物、青霉素等强致敏性药物、避孕药、放射性药物、抗肿瘤类药物、强毒微生物及芽孢杆菌制品、其他特别需要防范的有菌有毒操作区、产尘量大的工序、生产无菌制剂的产品暴露位置如分装口和压塞、轧盖应有单向流5级洁净空气保护。不宜使用循环风的系统产生易爆易燃气体或粉尘的场合、产生有剧毒、有严重危害物质的场合、有可能通过系统混药并有严重后果的场合、有可能通过系统交叉污染的场合等。第六十七页68第六十八页，共110页。HVAC设计确认（DQ）负压系统青霉素等高致敏性药品的精制、干燥特别是分装车间。强毒、致病微生物及芽孢制品车间。产尘量大对相邻环境洁净度构成威胁的，如口服固体制剂的配料、制粒和压片等操作室。第六十八页69第六十九页，共110页。（四）HVAC系统的运行成本HVAC系统设计会影响生产设施的运行成本，尤其因为通常要求24小时运作。设计师可以通过在设计过程中考虑以下因素而影响运行成本：最优换气次数适合设施运行性质的最优投资回报周期最优化压差空气过滤安排以最大化HEPA过滤器的使用寿命所有设计中使用同样尺寸的HEPA过滤器，减少零部件投入良好的保养检测规程设计使用循环空气或热量回收使用，如果交叉污染问题能解决良好的工艺/设备确认和设施检验以及试车应符合工程质量管理规范（GEP）规划布局的最小化成本第六十九页70第七十页，共110页。空调净化系统的节能运行通过合理使用变频器降低能耗通过二次回风节约空调冷量通过热交换回收排出的冷(热)量系统处于值班状态时降低转速系统阻力低时降低转速用于室内热负荷小的空调系统用于要求相对湿度小的系统用于系统排风量大的系统用于相对送风量大的系统设计要点——节能环保第七十页71第七十一页，共110页。不同洁净级别洁净厂房的送风量、

冷量投资耗电的指标

气流流型洁净级别（级）送风量（m/s）（次/h）耗冷指标（W/m2）投资指标

（元/m2）耗电指标（W/m2）单向流垂直10100A>0.25m/s1300~150010000~130001.25~1.35水平100A>0.3m/s800~10005000~60000.9~1.0非单向流100050~60次/h600~7002800~30000.25~0.3310000C25~30次/h500~6002000~22000.22~0.26100000D15~20次/h350~4001400~16000.13~0.16第七十一页72第七十二页，共110页。（五）无菌生产工艺中的几个指标

Selecteditemsinasepticprocess空气的洁净级别AirClassification人员Personnel监控Monitoring验证Validation第七十二页73第七十三页，共110页。1.空气洁净级别（FDACGMP2004/9）

Airclassification在静态条件下进行验收和最终房间级别确定在动态条件下进行（有人员参与，操作在进行中）在线监控第七十三页74第七十四页，共110页。2.人员Personnel只有通过穿衣验证和相关质量要求的人员才能进入无菌灌装区域无菌衣应该覆盖所有的皮肤和毛发（面罩，兜缝，手套，洁净房穿的靴子）第七十四页75第七十五页，共110页。好的无菌操作接触无菌物料时只能用无菌的工具（例如：镊子）动作缓慢，从容不迫保持良好的穿衣规范操作人员周围的气流应保持畅通无阻、保持良好的生产操作规范，讲话时应远离产品，以免产品受到污染第七十五页76第七十六页，共110页。3.HVAC系统验证的测试项目气溶胶对HEPA的检漏自净时间、恢复测试动态的重现性核心区的控制、换气次数、粒子、微生物、压力梯度等其它常规项目的测试验证评价再验证ISO14644.2等风险管理-FMEA等第七十六页77第七十七页，共110页。4.浮游菌/沉降菌/表面接触菌测试浮游菌测试前应检查采样器／培养皿等消毒气流速度和采样时间沉降菌测试前的检查采样的步骤真菌的采样表面接触菌第七十七页78第七十八页，共110页。微粒数量测量第七十八页79第七十九页，共110页。无菌测试第七十九页80第八十页，共110页。浮游菌采样仪第八十页81第八十一页，共110页。洁净室围护结构---墙板密胺树脂面层的墙体板材/Melamineskinpanel:彩钢板面层的墙体板材/Steelskinpanel第八十一页82第八十二页，共110页。洁净室围护结构---顶板第八十二页83第八十三页，共110页。洁净室围护结构---门需要考虑：电子互锁

窗

门锁

应急推杆

磁力锁

自动闭门器（带合页）第八十三页84第八十四页，共110页。洁净室围护结构---窗第八十四页85第八十五页，共110页。洁净室围护结构---地面PVC环氧自流坪第八十五页86第八十六页，共110页。洁净室围护结构---附件上检修洁净灯第八十六页87第八十七页，共110页。洁净室围护结构---附件内部通风的整体更衣柜第八十七页88第八十八页，共110页。清洁外包洁具清洗洁具存放缓冲称量室中间站消毒液配制制浆制粒压片室前室中间站容器存放容器清洗模具包衣除尘除尘制浆包衣干燥包衣中检手消毒二更一更二更一更过道整衣洗衣胶囊存放胶囊不合格品存放中间站内包材存放铝塑包装颗粒内包外包换鞋值班室门厅更衣更衣楼梯间洁净内廊洁净内廊洁净内廊车间工艺平面图洁净车间设计举例第八十八页89第八十九页，共110页。车间洁净区域划分图清洁外包洁具清洗洁具存放气闸称量室中间站消毒液配制制浆制粒压片室前室中间站容器存放容器清洗模具包衣除尘除尘制浆包衣干燥包衣中检手消毒二更一更二更一更

过道整衣洗衣胶囊存放胶囊不合格品存放中间站内包材存放铝塑包装颗粒内包外包换鞋值班室门厅更衣更衣楼梯间洁净内廊洁净内廊洁净内廊D级洁净区域非洁净生产区域非生产区域第八十九页90第九十页，共110页。清洁外包洁具清洗洁具存放缓冲称量室中间站消毒液配制制浆制粒压片室前室中间站容器存放容器清洗模具包衣除尘除尘制浆包衣干燥包衣中检手消毒二更一更二更一更过道整衣洗衣胶囊存放胶囊不合格品存放中间站内包材存放铝塑包装颗粒内包外包换鞋值班室门厅更衣更衣楼梯间洁净内廊洁净内廊洁净内廊“非生产区”人流“非洁净生产区”人流D级洁净区人流人员流动图第九十页91第九十一页，共110页。清洁外包洁具清洗洁具存放缓冲称量室中间站消毒液配制制浆制粒压片室前室中间站容器存放容器清洗模具包衣除尘除尘制浆包衣干燥包衣中检手消毒二更一更二更一更过道整衣洗衣胶囊存放胶囊不合格品存放中间站内包材存放铝塑包装颗粒内包外包换鞋值班室门厅更衣更衣楼梯间原料、内包材包装材料半成品成品物流图第九十一页92第九十二页，共110页。三、设备管理第九十二页93第九十三页，共110页。主要内容

●设计与安装●维修与维护●使用和清洁●校准●制药用水第九十三页94第九十四页，共110页。与98版相比主要的变化

强化了设备的设计、安装与维护的要求强化了计量校验的管理校准的概念提出失效、失准的计量仪表的控制对制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求注射水贮存方式的变化（70以上保温循环）水系统的日常监测与趋势分析第九十四页95第九十五页，共110页。（一）设备的设计、选型与安装原则：（1）必须符合预定用途；（2）应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险；（3）便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。第九十五页96第九十六页，共110页。1.适用性—预确认2.洁净性（1）应与生产相适应，便于彻底清洗、消毒或灭菌；（2）凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；（3）所使用的润滑剂等应不污染物料与容器。（4）与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装就避免死角、盲管。第九十六页97第九十七页，共110页。3.方便、可靠（1）操作、维修、保养方便、可靠（2)售