阿尔茨海默病的早期诊断与治疗

阿尔茨海默病的早期诊断与治疗

0退行性疾病的临床诊断随着人口老龄化的显著增加，作为老年人最常见的疾病之一的异丙醇胺（ad）已成为医学和社会问题。AD是一种进行性中枢神经系统退行性疾病,以不断进展的记忆障碍、全面智能减退、个性改变以及精神行为异常为主要临床表现。目前临床诊断AD分为很可能AD和可能AD。虽然越来越多的研究证实对于痴呆越早进行干预效果越好,但用影像学方法和实验室方法来早期诊断阿尔茨海默病没有取得明显的进展。AD是以记忆功能障碍为主要特征的脑功能逐渐衰退性疾病,轻度认知障碍(MCI)则被认为是正常老年人向AD进展的过渡阶段,而情景记忆(episodicmemory,EM)障碍又是AD最早的认知损害领域之一。现就情景记忆在阿尔茨海默病早期诊断中的作用作一综述。1诊断和阶段划分1.1dsm-iii与ad的诊断虽然AD的确诊只有做病理检查才有可能,但临床上根据一些国际通用的诊断标准,也可做出相应的诊断。目前最常用的诊断标准有:①DSM-IV(美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册,第IV版,1994)。DSM-IV对AD的诊断采用“二步法”,第一步判断是否存在痴呆症状,然后再根据临床及辅助检查结果做出是否是AD的诊断。②NINCDS-ADRDA工作组诊断标准(美国国立神经病、语言交流障碍及卒中-阿尔茨海默病及相关疾病学会工作组)。NINCDS-ADRDA诊断标准通过核心证据+支持证据的诊断方式,即以情景记忆障碍为核心表现,辅以脑结构影像学异常表现、分子影像学证据和生化改变及AD相关基因的检测来建立AD的临床诊断。③1990年世界卫生组织提出的疾病国际分类第10版(IDC-10)。④国内常常采用的诊断标准(CCMD-2,1989)是IDC-10与DSM-IV相结合制定的。1.2临床前发生阶段随着对AD中Aβ、T-tau、P-tau认识的深入,推动了大量的临床和实验研究。在临床出现极轻微症状之前,AD的病理损害就已经在患者的脑内持续进展。最近,Nature上报道也指出,在临床痴呆症发生前就已经开始出现脑的病理性变化。因此,普遍认为在AD临床症状出现之前采取有效措施有助于AD的治疗。这提示着,防治AD必须早期干预。而要做到早期干预,就要对AD做到早期诊断。为此,2007年Dubois和Schehens等在提出新的NINCDS-ADRDA诊断标准的时候,明确提出了AD3个阶段的划分。即:①临床前期AD(PreclinicalAD),是指个体从第一次脑损害到第一个认知障碍症状的出现这一个漫长阶段。②临床早期AD(ProdromalAD),指有认知损害但没有严重到痴呆阶段的早期阶段,通常把这一阶段认为是aMCI阶段。③AD型痴呆(ADdementia),即符合现阶段典型的阿尔茨海默病(AD)的诊断。1.3般资料和诊断标准AD3个阶段中AD型痴呆的诊断已如1.1所述。第2阶段即临床早期AD(同aMCI)目前通用的诊断标准如下:①有记忆减退主诉(特别是由家属或其他知情者证实);②存在客观记忆损害,表现为“听觉词语学习测验”的延迟回忆得分小于或等于4分;③MMSE(简易精神状态量表,Mini-mentalStateExamination)总分大于或等于24分;④日常活动能力无显著缺损;⑤临床痴呆量表得分为0.5,且记忆项大于或等于0.5;⑥非痴呆,不符合NINCDS-ADRDA(美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会)MeKhann等编制的有关痴呆的诊断标准,病因不明。AD的早期诊断是长期困扰我们的难题,而记忆力下降是AD早期必有的临床表现。轻度认知障碍(MCI)是AD的高危人群,记忆障碍是轻度认知障碍和阿尔茨海默病早期的核心症状,记忆功能的评估是区分正常老化、MCI和AD的重要依据。Celsis曾经研究指出,情景记忆障碍是记忆障碍最敏感和最早的症状,是MCI最突出的神经心理学表现,也是早期诊断AD的敏感预测因子。2景观记忆的概念和病理分析2.1记忆功能的分类情景记忆又称为事件记忆,是对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件(情景)的记忆。它以时间和空间为坐标,是人类最高级也是成熟最晚的记忆系统。脑功能影像研究结果把记忆功能分为4大类:工作记忆、语义记忆、技能学习和情景记忆。其中情景记忆进一步又可分为编码、储存、提取加工3个部分,这3个部分都可以用实验的方法直接进行评估。情景记忆的评估设计方法常用词语联想记忆、词语记忆、脸谱-姓名配比记忆、图片记忆等。2.2其他皮质结构情景记忆属于远事记忆范畴,是外显的陈述性记忆系统,是人类最高级、成熟最晚的记忆系统,也是受老化影响最大的记忆系统。大量的研究证实中颞叶(包括海马、鼻周皮层、海马旁回、内嗅皮层等)和楔前叶、前额叶、扣带回及颞顶联合区是情景记忆相关的重要区域。与情景记忆系统有关的其他皮层结构包括峡部皮层和Broca区斜带的基底前脑、内侧隔、海马前下脚、乳头体、乳头体丘脑束、穹隆和丘脑前核。这些结构中任一部分损伤都可能导致特征性的情景记忆障碍。神经病理学研究表明AD的主要病理特征为细胞外间隙β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积所形成的老年斑(SP)、神经元变性、神经纤维缠结(NFT)以及胶质细胞活化。疾病早期最先累及中颞叶(包括海马旁回、内嗅皮层、海马等),而执行情景记忆的关键区域是中颞叶,中颞叶结构尤其是海马的损伤可以解释为什么在AD早期阶段会出现情节记忆损害。已经有多项研究证实在对图片和词语的编码、提取过程中AD患者中颞叶激活减低。3检测景观记录的常用索引表3.1短时记忆与med记忆主要有逻辑记忆量表(LM)、加利福尼亚词语学习量表(CVLT)、韦氏记忆量表(WMS-R)、简易智能状态量表(MMSE)中的短时记忆与即刻记忆和复杂图形量表(CF)。除此之外,临床痴呆评定量表(CDR)中的询问知情者有关记忆问题与询问患者的记忆问题、句子回忆、扩充痴呆量表(ESD)中的背数、词语联想记忆与辩词(图)记忆,阿尔茨海默病评定量表(ADAS)中的单词回忆测试与单词辨认测试均是比较好的记忆检测量表。3.2eclizad患者临床前期ad的质量评定Almkvist总结了1996年之前有关临床前期AD(PreclinicalAD)与早期阶段(ProdromalAD)AD患者认知功能的资料,临床前期AD即在作出AD临床诊断前数年通常出现情景记忆缺损,可由CVLT、WMS-R等评定。3.2.1记忆变量interityindex,bCVLT®-Ⅱ是一个对言语学习和记忆进行详细评估的量表,是北美最广泛使用的神经心理测验之一。第2版提供了更全面的信息和项目,扩大了适用范围,现已适合16岁至89岁人员。以4种语义类别(如国名类、花朵类),每类4个名词(如菊花、美国等)共16个词语随机呈现为材料,要求测试者听完后立即回忆,全部词语重复学习5次,而后给予另外16个词语,也要求立即回忆,再自由和以类别为线索回忆学习过5次的16个词语(“短延迟回忆”),予非言词测验间隔20min后,对第1组16个词语作自由和以类别为线索的回忆(称为“长延迟回忆”)及再认。分析指标包括:语义串连、首因和近因效应(primacyandrecencyeffects)、5次学习重复词语数、插入错误和重复数、学习速率、前摄和倒摄干扰(proactiveandretroactiveinterference)作用、短和长延迟记忆储存、再认鉴别力等。有26个记忆变量的常模资料。这其中对AD识别敏感的指标有:长延迟回忆储存百分比、5次学习的总回忆数、线索回忆错误数、语义串连程度。CVLT在AD诊断中的作用是可以将AD与严重度匹配的亨廷顿并柯萨可夫综合症所导致的认知减退区分开来。3.2.2韦氏记忆评估文及相关诊断韦氏记忆量表系列是临床心理评估中被广泛应用的评估工具之一,由美国心理学家Wechaler于1945年编制。修订版在7个分测验的基础上增加了6个分测验,包括对称绘图Ⅰ和Ⅱ、图形记忆、经历、定向、心智、理解记忆Ⅰ和Ⅱ、数字广度、听觉词对联想学习Ⅰ和Ⅱ、视觉再生Ⅰ和Ⅱ及视觉记忆广度(其中Ⅰ为即刻记忆,Ⅱ为延迟记忆)。修订版尽管比原版本更能反映各种不同的记忆成分,但依然有很多缺陷,譬如再认记忆、线索记忆、内隐记忆(启动效应、动作技能学习等)以及自传体记忆等都没有得到应有的评价。但WMS-R对阿尔茨海默病的早期诊断和鉴别诊断相比较敏感。中国修订的韦氏记忆量表(WMS-Rc)是由我国湘雅医学院龚耀先教授修订完成的。增加了3个分测验:记图、再认、触摸记忆。其记分和解释方法与wAIS相似,针对我国国情和社会群体,提供了比较全面的临床记忆的客观检查方法。在AD诊断中的作用是有助于鉴别器质性和功能性记忆障碍。3.3性考验、词汇和复杂试验除了CVLT、WMS-R这2个测验,临床早期阶段认知损害评定还有反映视觉空间能力、语言和执行功能的相似性测验、词汇和理解测验、类聚流畅性测验、Rey-Osterrieth复杂图形测验、Boston命名测验、连线测验、积木测验、迷宫测验、Wisconsin卡片分类测验和Raven推理测验等。Albert指出,连线测验B的完成时间、CVLT延迟记忆得分、WMS的图片即刻回忆是AD认知损害最有意义的3个预测因子。4景观设计的检测和生物谱法的测定可以早期诊断ad4.1生物标志物的意义AD患者脑中主要的生化和病理改变来源于淀粉样前体蛋白(APP)细胞加工和β淀粉样蛋白(Aβ)代谢、tau蛋白磷酸化、炎症反应和脂质代谢异常等过程。这些过程形成的代谢产物能在脑脊液(CSF)或血液中准确地反映出来。因此,寻找有意义的生物标志物来诊断AD已经成为诊断AD的研究热点。目前研究比较有意义的标志物有:脑脊液中Aβ、T-tau、P-tau,血液中的Aβ、ApoE。生物学标志物对于AD的诊断、风险预报、疾病进程和疗效观察可能有一定的作用。但是,大量研究显示,靠单一某个指标的变化来诊断AD仍然缺乏特异性和敏感性。目前的研究倾向于将多个生物学指标联合组成的生物学标志谱进行测定,多种研究方法结合起来检查,以期找到诊断AD的最佳方法。4.2ad的诊断效度在Alzheimer病(AD)中,情景记忆功能障碍是早期主要的认知功能损害之一,并早于其他认知功能损害。有关情景记忆在正常老化与AD上的差异,情景记忆损害作为早期诊断AD的指标方面,人们已作了大量研究。目前已基本认可将情景记忆的损害作为AD早期的敏感性指标。Backman等发现在患者被诊断为阿尔茨海默病前,其情景记忆缺陷在至少3年内相当稳定,是阿尔茨海默病临床前期的特征。彭丹涛等根据不同的记忆模式,结合上述记忆检测量表的敏感性、特异性及临床可行性,组合出一套对AD诊断效度较高的记忆检测量表。研究结果显示,联合量表检测AD患者记忆力下降的敏感性及特异性均很高,对临床AD患者早期诊断及轻、中度分型有帮