仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案

仿制药质量和疗效一致性评价

参比制剂与BE备案

2021年6月24日目录

Contens12参比制剂遴选化学药BE试验备案和程序仿制药一致性评价工作流程申报资料要求34全面药学研究指定药检所复核检验全面药学比照研究省局：受理申请临床有效性试验无参比确定参比制剂备案省局：研制现场核查、生产现场检查、抽检3批一致性办公室：组织技术审评CFDA：行政审批处方工艺再开发BE豁免质量评价BE备案BE试验BE等效仿制药一致性评价工作流程解析一次性进口批件品种信息调研品种筛选申报资料不等效参比制剂遴选选择原那么首选国内上市原研药品原研地产化药品作参比制剂，需先证明与原研药品一致选用国内上市国际公认的同种药物选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品参考文件《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品监管总局公告2016年第61号）征求意见时间2015.10.30-2015.11.20发布时间2016.03.18参比制剂遴选企业找不到且无法确定参比制剂，需开展临床有效性试验。总局关于落实?国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见?有关事项的公告〔食品药品监管总局公告2021年第106号〕总局药品审评中心正在拟定一致性评价临床技术指南选择原那么参比制剂遴选药品生产企业备案行业协会推荐原研企业国际公认的同种申报药物生产企业

一致性评价办公室程序文件《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（食品药品监管总局公告2016年第99号）征求意见时间2016.04.12—2016.04.30发布时间2016.05.19备案程序电子版资料纸质版资料提交参比制剂遴选一致性评价办公室程序文件《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（食品药品监管总局公告2016年第99号）征求意见时间2016.04.12—2016.04.30发布时间2016.05.19备案程序公开信息组织专家审核公布审核结果通过未通过尚需确定参比制剂遴选备案资料的提交1、药品生产企业：备案参比制剂?参比制剂备案表??综述资料?生产品种现行有效的批准证明文件生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。参比制剂遴选备案资料的提交2、行业协会：推荐参比制剂?参比制剂推荐表??综述资料?行业协会资质证明复印件推荐过程记录与说明相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件参比制剂遴选备案资料的提交3、原研药品、国际公认的同种药物生产企业：申报参比制剂?参比制剂申报表??综述资料?申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书〔进口原研申报参比制剂〕原研地产化药品与原研药品一致的相关证明资料〔原研地产化药品申报参比制剂〕参比制剂遴选1、公开备案信息，供参考备案编号接收时间申请人名称类别（备案/推荐/申报）拟评价品种信息拟定参比制剂信息……3、公布信息，需遵照公布参比制剂信息公开公布2、审核一致性办公室组织审核公布目录参比制剂遴选国际公认的同种药物定义：在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。---?普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原那么?参比制剂办理一次性进口的要求?原研地产化如何申报参比制剂？国产药品可否作为参比制剂?国内上市改剂型、改酸根、碱基的制剂，如何选择参比制剂?常见问题BE试验备案和程序参考文件国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（CFDA公告2015年第257号）发布时间2015年12月1日

备案要求

备案范围

备案资料

备案程序BE/临床有效性试验化学药BE试验备案信息平台简介BE试验备案和程序1.执行时间自2021年12月1日起，化学药BE试验由审批制改为备案管理。2.备案通道国家食品药品监督管理总局“化学药BE试验备案信息平台〞〔以下简称备案平台，〕，按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。备案要求BE试验备案和程序

3.提交备案时间1〕备案准备备案前，试验方案通过承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理审查；2〕与药物临床试验机构签署BE试验合同。备案要求BE试验备案和程序1.属于以下情形的化学药，应当进行BE试验备案1〕仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。2〕已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。3〕已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。备案范围BE试验备案和程序2.属于以下情形的化学药，如需开展BE试验，可按照?药品注册管理方法?的有关规定申报受理和审评审批1〕放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2〕细胞毒类药品；3〕不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；

备案范围BE试验备案和程序2.属于以下情形的化学药，如需开展BE试验，可按照?药品注册管理方法?的有关规定申报受理和审评审批。4〕不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；5〕注册申请人认为BE试验可能潜在平安性风险需要进行技术评价的药品。

备案范围BE试验备案和程序注册申请人信息产品根本信息处方工艺质量研究和质量标准参比制剂根本信息稳定性研究原料药试验方案设计伦理委员会批准证明文件等备案资料执行〔GCP〕按照试验方案开展BE试验?关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告?〔2021年第257号〕仿制药生产企业第1例入组前完成所有信息登记向平台提交总结报告或情况说明提前30天，在化学药BE试验备案信息平台备案，提交资料向药物临床试验机构提出申请，获得伦理委员会批准，签署BE试验合同获得备案号发生变更中止试验BE试验备案和程序BE试验备案和程序1.药物临床试验机构申请注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合同。2.备案注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，提交备案资料。3.根本信息公开注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的根本信息等向社会公开BE试验备案和程序4.信息公开及备案管理注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示。1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。BE试验备案和程序5.按GCP开展BE试验BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。BE试验备案和程序6.提交备案平台总结报告注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。BE试验备案和程序7.提交总结报告注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此根底上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、标准。8.未按本公告规定备案而开展的BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。BE/临床有效性试验1.对有参比制剂开展BE试验的品种1〕未改变处方、工艺的，按一致性评价办公室的要求进行备案，备案通过后开展BE试验研究；2〕改变已批准处方、工艺的，完成药学研究后处方、工艺研究资料按CTD要求编写，向一致性评价办公室进行BE备案，开展BE试验研究。BE/临床有效性试验2.对需开展临床有效性试验的品种——总局药品审评中心正在拟定一致性评价临床技术指南根本思路：1〕未改变处方、工艺的，单独向CDE申报临床批件，获得临床批件后开展临床试验研究；2〕改变已批准处方、工艺的，按照?药品注册管理方法?补充申请，取得临床批件后，开展临床试验研究。——以CFDA公布一致性评价临床有效性试验相关文件为准。化学药BE试验备案信息平台

化学药BE试验备案信息平台简介该平台由药审中心负责开发、维护。2021年11月工程进入试运行，2021年12月化学药BE试验备案网站正式运行。截至目前平台中共有54条记录，已有3个品种备案成功〔深圳信立泰药业股份的替格瑞洛片，亚宝药业集团股份的苯甲酸阿格列汀片，上海安必生制药技术有限公司的孟鲁司特钠咀嚼片〕。现平台为非结构化的，预计从今年7月起全采用结构化的平台。平台进展情况平台进展情况化学药BE试验备案信息平台简介企业使用申请人之窗账户进行登录新建备案终止备案撤销备案非结构化备案流程化学药BE试验备案信息平台简介翻开网址://后进入用户登录页面；如果用户未注册账号，须首先在申请人之窗进行用户注册，操作如以下图；用户注册点击注册用户注册化学药BE试验备案信息平台简介用户登录企业用户须使用药审中心的申请人之窗账户进行登录。企业用户登录方式有两种：账号密码登录和UKEY证书登录。方式一：账号密码登录〔管理人员同样使用此方式登录〕方式二：UKEY证书登录用户登录化学药BE试验备案信息平台简介新建备案

前期准备：在网站首页或者备案信息列表页面下载备案信息表模板，按模板要求填写，并准备需要上传的相关附件。

整个备案流程分为签署承诺书、上传伦理批件、填写备案申请表信息、上传备案信息表及相关附件、生成备案号等五个阶段。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介1.承诺书首先需要签署承诺书:查看相应的承诺书条款，清楚了解要求后，在同意签署以上承诺的地方选择“是〞，点击下一步进入上传伦理委员会批件页面。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介2.上传伦理委员会批件填写伦理委员会批件号，并上传批件的PDF文件。上传成功后点击“下一步〞进入备案申请表页面。此时备案记录已经生成，备案状态为“待提交申请表〞。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介3.填写备案信息申请表 备案申请表共分为四局部，包括根本信息、申请人信息、参比制剂信息和生物等效性试验信息。依次填写并检查无误后点击“保存〞将进入备案资料上传页面。保存之后备案信息状态由“待提交申请表〞变为“待提交资料〞。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介4.上传备案信息表及相关附件备案信息表及相关附件上传后点击“保存〞进入确认生成备案号页面，保存之后备案信息状态由“待提交资料〞变为“待生成备案号〞。假设使用了尚未在国内批准上市的原料药，需要填写与上传原料药的相关资料与附件。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介5.生成备案号生成备案号必须使用ukey验证身份信息，点击“确认并生成备案号〞将弹出证书登录页面。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介点击登录将确认备案人身份，确认成功后直接生成备案号。备案信息状态由“待生成备案号〞变为“已备案〞。至此整个备案流程完成。备案号生成后企业将无法修改备案信息，如修改须中止该备案记录再重新备案。

企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介中止备案BE试验过程中，需要对原备案资料中原研药、原料药、制剂处方、工艺等进行变更，申请人应停止该BE试验，中止备案记录并上传总结报告，并提交备案变更资料重新备案，生成新的备案号后重新开展BE试验。点击“中止备案〞按钮，弹出对话框：上传中止总结报告文件。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介中止备案上传完成后点击确定，将提交保存报告文件，备案信息状态由“已备案〞变为“备案中止〞。企业用户将可重新备案。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介撤销备案BE试验过程中，发现存在缺陷和风险的，申请人应撤销该BE试验，并上传总结报告。点击“撤销备案〞按钮，弹出对话框：上传撤销总结报告文件。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介撤销备案上传完成后点击确定，将提交保存报告文件，备案信息状态由“已备案〞变为“备案撤销〞。企业用户将不可重新备案。企业用户备案企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介备案记录维护

管理员登录之后进入备案信息管理列表，可以在此查看所有已备案完成信息。管理员可以对不符合要求的试验进行叫停或者撤销操作。企业用户备案化学药BE试验备案信息平台简介?化学药品CTD格式申报资料撰写要求?〔2021.9.25〕?关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知?〔2021.11.27〕?化学药品新注册分类申报资料要求〔试行〕的通告?〔2021.5.4〕2021.3.28国家食药监总局公布了?化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)?，详细列出了开展化学仿制药普通口服固体制剂一致性评价工作内容。参考申报资料要求化学仿制药申报资料要求沿革相关公告/通知文件号发布日期执行日期相关内容《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类及申报资料要求2007年局令第28号2007.7.102007.10.1提交综述（1-6号）、药学研究（7-15号）、药理毒理综述（16，局部用药21）、临床研究综述（28）《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》食药监办注[2011]98号2010.9.25鼓励鼓励提交CTD格式要求《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》2016年第80号2016.5.42016.5.4第一部分用于注册分类1、2、3、5.1类申报（共34项）；第二部分用于注册分类4、5.2类申报（共16项）《化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（试行）》试行即将发布即将发布参照上述文件编写（共14项）申报资料要求送审稿内容一、申报资料工程(一)概要〔1-6号资料〕(二)药学研究资料〔7-8号资料〕(三)体外评价〔9-11号资料〕(四)体内评价〔12-13号资料〕(五)参考文献和实验资料〔14号资料〕二、申报资料工程说明针对以上各项分别描述具体要求三、申报资料撰写说明申报资料要求PPT模板：1ppt/moban/PPT素材：1ppt/sucai/PPT背景：1ppt/beijing/PPT图表：1ppt/tubiao/PPT下载：1ppt/xiazai/PPT教程：1ppt/powerpoint/资料下载：1ppt/ziliao/范文下载：1ppt/fanwen/试卷下载：1ppt/shiti/教案下载：1ppt/jiaoan/PPT论坛：1pptPPT课件：1ppt/kejian/语文课件：1ppt/kejian/yuwen/数学课件：1ppt/kejian/shuxue/英语课件：1ppt/kejian/yingyu/美术课件：1ppt/kejian/meishu/科学课件：1ppt/kejian/kexue/物理课件：1ppt/kejian/wuli/化学课件：1ppt/kejian/huaxue/生物课件：1ppt/kejian/shengwu/地理课件：1ppt/kejian/dili/历史课件：1ppt/kejian/lishi/概要历史沿革〔介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况〕批准及上市情况自评估报告临床信息及不良反响最终确定的处方、工艺及标准情况生物药剂学分类申报资料要求工程---概要

剂型与产品组成产品再评价研究→处方组成、制剂再研发(处方工艺有改变的品种)生产信息→生产商、批处方、生产工艺及控制、关键工艺步骤和中间体的控制、工艺验证和评价(工艺有改变的品种)等原辅料的控制制剂的质量控制→质量标准、分析方法及验证、杂质谱分析、批检验报告等对照品包装材料稳定性→稳定性数据及总结、后续稳定性承诺和稳定性方案(处方工艺有改变的品种工程---药学研究资料申报资料要求7.(2.3.P)制剂药学研究信息汇总表中国-CTDICH-CTD2.3.P.1剂型及产品组成2.3.P.1DescriptionandCompositionoftheDrugProduct2.3.P.2产品开发2.3.P.2PharmaceuticalDevelopment2.3.P.3生产2.3.P.3Manufacture2.3.P.4原辅料的控制2.3.P.4ControlofExcipients2.3.P.5制剂的质量控制2.3.P.5ControlofDrugProduct2.3.P.6对照品2.3.P.6ReferenceStandardsorMaterials2.3.P.7包装材料2.3.P.7ContainerClosureSystem2.3.P.7稳定性2.3.P.8Stability申报资料要求工程---药学研究资料8.(3.2.P)制剂药学申报资料中国-CTDICH-CTD3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrugProduct3.2.P.2产品开发3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3生产3.2.P.3Manufacture3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6对照品3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7包装材料3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8稳定性3.2.P.8Stability申报资料要求工程---药学研究资料工程---药学研究资料申报资料要求质量一致性评价国内外质量标准收载情况比较关键质量属性研究(影响一致性评价的关键参数)参比制剂与被评价制剂的检验结果参比制剂参比制剂的选择根本信息质量考察溶出曲线考察溶出曲线稳定性考察(用于理化性质不稳定品种)溶出曲线相似性评价体外溶出试验方法建立〔含方法学验证〕批内与批间差异考察溶出曲线相似性比较结果工程---体外评价体外溶出曲线的研究2016.3.18国家食药监总局正式公布了《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，该指导原则适用于仿制药一致性评价中普通口服固体制剂的体外研究工作,对于开展化学仿制药普通口服固体制剂的一致性评价工作具有规范的指导意义。申报资料要求工程---体外评价溶出仪的机械校验

为保证体外溶出研究数据的准确和重现，2016.4.29国家食药监总局正式公布了《药物溶出度仪机械验证指导原则》，该指导原则详细规定了一致性评价中所使用溶出度仪机械验证的各项技术要求，包括水平度、垂直度、温度、同轴度、转速等多个参数的要求，从源头上保证结果的准确。申报资料要求工程---体外评价建立溶出曲线的程序预实验确定参比查阅文献测定、比较确立方法总体评估适度的区分力申报资料要求工程---体外评价溶出曲线研究注意的问题对每种药物都试图建立一个体内外相关的溶出曲线测定方法不现实。有的无法建立，有的非常困难。建立具有适当区分能力的溶出曲线是可行的，主要用于监测上市后产品的处方工艺改变和批间质量的变化。仿制药与参比制剂体外溶出曲线相似，并不等于二者体内生物等效，但可降低不等效的可能性。如不进行溶出曲线研究，直接进行临床试验,那么生物不等效的风险要大大增加，也无法保证持续生产出等效的产品。申报资料要求工程---体外评价研究制剂的内在质量特点用于评价仿制药与参比制剂质量一致性降低生物不等效性的风险利用药