手性特征分子化学奖 再度启示原创与坚持

手性特征分子化学奖再度启示原创与坚持

中国科学家从长远来看与奖牌无关，但每年的奖牌给他们带来了很大的幸福。科学的不断发展、进步以及由此正在给人类生活带来的更大福利和美好前景使他们久久沉浸在职业的自豪感中。这是近日记者就今年的诺贝尔化学奖采访中国科学院化学研究所研究员王东教授和副研究员范青华博士时最深切的感受。王东和范青华都是在“手性催化反应研究”领域做工作的中国科学家。他们对于今年三位获诺贝尔化学奖的科学家不仅非常熟悉,而且诺尔斯是范青华导师的同事,读博士时就听导师讲过不少诺尔斯的“故事”,而夏普莱斯和野依良治都与王东有过直接的学术交流。在接受采访时,二位首先表示,诺贝尔化学奖已经很长时间没有授予有机合成化学了,今年三位有机合成化学家获奖,“我们都感到非常兴奋,对我们也是一个很大的激励。”“他们三位的获奖,是众望所归。因为他们的工作具有里程碑意义”。手性异构体的内涵王东进一步具体解释说,要理解所谓“里程碑意义”这个评价,必须了解三位获奖科学家所从事的“手性催化反应研究”及其发展史。王东介绍,“手性”是自然界普遍存在的现象。有许多自然界存在的或经合成的方法获得的化合物的分子,虽然原子组成相同,但是在立体结构上互为镜像——一个为左旋结构,一个为右旋结构,正如人的左手和右手,故称之为“手性分子”或“手性特征分子”。如自然界存在的氨基酸分子都是左旋结构的,而作为生物体很重要的一个分子——糖,却都是右旋结构的。因为互为镜像的两个手性分子是不能重叠的,因此,这两个分子又称为“手性异构体”。手性异构体的物理和化学性质相同,但在生理、药理活性,以及与生物分子的相互作用方面可能存在很大的差别。许多药物分子是手性分子,两个手性异构体在药理活性上的差别甚至关系到人的生与死。王东举例说,20世纪60年代在欧洲曾发生因服用反应停(一种缓解妊娠反应的药)导致1.2万个海豹畸型儿出生的惨剧,就是因为反应停是两个手性异构体的混合物,其中一个异构体有缓解妊娠反应的药理作用,而另一个异构体却会导致胎儿畸型。除此之外,以前常用的绿霉素也是同样,一半是有效的,另一半是无效的,为了保证药物疗效,不得不吃两倍的量。这样的结果是,假如无效的一半可以排泄出体外,问题不大,若不能通过人体排泄出去,则会在体内积累,并引发其他疾病。治疗帕金森氏症的药物L—DOPA就是典型例子。那个没有效的异构体不能被代谢出人体,积累后有引发心脏病的可能。不仅是医药方面存在这样的问题,材料、农药等等都存在一半“成份”有效而另一半无效甚至有害的问题。怎样通过催化的高选择性的合成反应得到单一结构的手性异构体?长期以来一直是科学家的梦想。但100多年间,“外消旋混合物拆分”至今仍是主要方法,即,用物理或化学的手段从两个异构体的混合物中分离得到单一的手性异构体。这种方法不仅在理论上没有突破,从生产工艺来说它还是浪费的。因为在分离得到所需的一个异构体的同时,另一个异构体就作为副产品被废弃了,当这些废弃物有毒时,还会严重地污染环境。手性催化剂反应于是,科学家们想到,能否用少量的手性催化剂,模拟生物体中酶的催化作用,用一个催化剂分子“诱导”产生成千上万个单一结构的手性分子,既可以进行催化反应,又能控制反应的选择性。这的确是一个令人心仪的目标,然而,对于合成化学家来说,却是一个巨大的挑战。王东说,1932年就有了第一个手性合成反应的报道,但经过30多年却没有实质进展。原因是很难找到既能控制反应立体化学,又有高催化效率的催化剂。直到1986年,此次获奖者之一的诺尔斯报道了均相的利用手性有机金属催化剂的不对称氢化反应,才奠定了均相手性催化氢化反应这一新概念的基础。正是以这个反应为基础,上个世纪70年代Monsanto公司完成了治疗帕金森氏症的手性药物L-DOPA的工业化生产。王东说,野依良治发展了以联二萘结构为核心的手配体,与适当的过渡金属结合可以成为非常高效的手性催化剂,用于手性催化氢化反应,得到高达100%的立体选择性。目前,应用这种方法可以方便地制备具有单一结构的手性氨基酸、手性羧酸和手性醇等手性目标化合物。这些都是当前化学工业和制药工业的重要的手性中间体或药物合成中间体。同时,联二萘及其衍生物是一类新型的手性化合物,在手性理论、超分子化学、分子的手性识别、手性配体等方面都被深入研究,已成为名符其实的“明星分子”。夏普莱斯则从另一个侧面发展了手性催化剂反应。他经过十多年的努力,在1980年发表了第一篇关于手性催化环氧化反应的研究论文。据王东介绍,这个反应在理论上有重大突破,它利用C2对称的手性配体和钛结合成手性催化剂实现了产物的立体控制,同时,不同构型的手配体可以有控制地分别得到构型完全相反的两个手性异构体,被公认为手性合成反应研究的又一个里程碑。在最近的20年间,以夏普雷斯命名的Sharpless不对称氧化反应得到了迅速的发展和广泛的应用。近年来,他又进一步研究了手性催化的双羟基化反应和手性催化的氨羟基化反应,同样获得了巨大的成功。王东认为,三位获奖者具有里程碑意义的成就极大地推动了手性合成研究的发展,并使手性合成成为整个有机合成化学的热点和前沿,成为21世纪有机合成化学的发展方向。手性合成的未来王东认为,我国虽然在手性合成的研究和生产方面起步较晚,但应该说经过十多年的积累,也已有了初步的规模。在科研方面,主要集中在中科院和高校的一些单位。一些单位还做出了高水平的成果,发表了高水平的论文,受到国际有机化学界、包括三位诺贝尔奖获得者的赞赏。国家自然科学基金和中科院都设立了“手性药物”的重大基金项目,中科院还设立了“知识创新方向性项目基金”以重点支持“手性技术”的研究。973计划中也有相关题目。但是从总体情况看,与国际先进水平相比,我们的差距还较大。首先,我们还缺少自己发明的、有自己知识产权的高效手性催化剂,缺少自己发明的有特色的手性催化反应,也就是说还很少有原创性的成果,包括现在发表的一些水平较高的文章,也还是在跟着国外走。而工业方面差距就更大。对此,王东和范青华都显得十分担忧。范青华告诉记者,以手性药物为例,美国食品和医药管理局(FDA)已经明令限制两种手性异构体的药物(消旋药物)的生产,单一结构的手性药物取代消旋药物已是大势所趋。2000年全世界手性药物的销售已经超过了1000亿美元,到2003年预计将达到1500亿美元。而我们缺少原创性成果,加上国外这方面的很多技术都对中国封锁,在进入WTO以后,仿制之路显然不能再继续走下去,将会面临一个十分被动的局面。王东说,并不是中国科学家脑子比外国人笨,中国科学家也能提出新的想法。虽然目前提出诺贝尔奖水平的原创想法似乎还有距离,但在跟踪了解学科前沿最新动向中,提出我们自己有原创性性质的想法,应该说已经具备了这样的实力。可是,真正要把这样一些想法付诸实施,做出成果,被大家承认,却谈何容易。王东说,此次获奖者之一的夏普莱斯1992年到北大做报告时放了一个幻灯片,上面布满了密密麻麻的手性配体,这些配体最后得出来的选择性都是零。他当时告诉大家,如此多以失败告终的“零”的工作,使他的学生做到后来都不想做了。我也可能提出一些新的想法来,但我没法让学生去做。因为我们要求学生毕业时必须有几篇文章,一定要达到什么水平。我怎么能叫学生去做那些可能是零的工作呢?在有原始创新的科学研究中,“零”的工作必然是更大量的工作。可“零”的工作是不能发表文章的。按我们的要求,学生将毕不了业。除此之外,夏普莱斯从1980年发表第一篇文章,一直到1995年才把中间体搞清楚,真正有价值的科研成果往往是长期坚持做工作的结果。可在我们这儿,谁会长期资助你这么一个工作?而且我们的资助都必须有结果,你每年都必须