个体化给药方案设计

个体化给药方案设计相关基础知识个体化给药方案调整方法给药方案选定药物、确定剂型、给药途径、给药剂量、给药间隔、给药时间和疗程个体化给药方案ＴＤＭ的核心通过检测病人血液或其他体液中的药物浓度，获取有关药代动力学参数，以制定合理的、个性化给药方案。基础知识药代动力学（Pharmacokinetics,PK)是研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的一门科学。药物的体内过程是随时间变化的动态过程。是用数学的方法定量描述药物体内动态过程的学科。药物人体Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PDPK药效动力学(Pharmacodynamics,PD)AUC areaunderconcentration-timecurve

血药浓度时间曲线下面积 Tmax timeafterdosingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached

给药后达到最大血药浓度的时间 Cmax maximumplasmaconcentrationattained

一次给药后最高血药浓度Css steadystateconcentration

稳态血药浓度 Multipledosinginterval

多次给药间隔时间药代动力学参数t1/2 biologicalhalf-life

生物半衰期

Vd apparentvolumeofdistribution

表观分布容积 CL totalbodyclearanceofdrug

药物的总体清除率 F bioavailability

生物利用度 K eliminationrateconstantofdrug

药物的消除速率常数

药时曲线及药物浓度－作用关系CssmaxCssminCav

TimeConc.房室模型：描述某种药物的PK特性最常见的方法是将人体看成是由1~数个房室(Compartment)组成。通常这些房室并没有什么生理或解剖学的意义，只代表PK的几个药物“储存库”，只要摄取或消除的速率常数相似均可归在同一房室内。房室的成份取决于器官的血流量，膜的通透性以及组织对药物的亲和性。如果药物仅在各房室之间运转，并不被代谢或排泄，称为“封闭系统”，如果药物可从机体不可逆地被排泄或转运，称为“开放系统”。“开放系统”适用于绝大多数药物的体内PK过程。

一室模型，二室模型，三室模型一室模型(血管内给药）Vdi.v.keCL=Ke·Vdka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表观分布容积V1----1室的分布容积

k10k21k12V1V2二室模型ka三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka非房室模型：(Nonecompartment)非房室模型分析不需要预先设定药物或其代谢物属于何种房室模型。不受房室数的限制,客观性强,信息量少该方法在药代动力学分析中普遍使用。

统计矩（Statisticalmoment）血药浓度的时程曲线通常可看成是一种统计分布曲线，不论何种给药途径，其中开始三个统计矩（零阶至二阶），可定义为：

MRT为药物在体内的平均驻留时间（meanresidencetime）,VRT为平均驻留时间的方差(varianceofmeanresidencetime)。群体药物动力学（Populationpharmacokinetics,PopPK)特点：可定量评价个体内和个体间差异从个体间差异中分离出固定效应的影响对富集和稀疏数据均可进行分析适合进行多因素、复杂条件下大量数据的综合分析非线性混合效应模型法(Nonlinearmixed-effectmodeling，NONMEM)群体药物动力学参数X，VDoseKC=X0/V*Exp(-K*t)Ci,j=X0,i/Vi*Exp(-Ki*ti,j)+εijCij:第i个个体的第j个观测值个体差异固定效应(Fixedeffectfactors)生理因素：年龄、体重、种族、性别、肝肾功能、基因多态性；病理因素：疾病种类及程度、并发症、药物间相互作用等假设：表观分布容积V与体重BW呈正相关关系Vi=Vpop+*(BWi-70)随机效应(Randomeffectfactors)个体间随机效应Inter-individualrandomeffects(

)Ci,j=X0,i/(Vpop+*(BWi-70))[*Exp(

vi)]*Exp(-Ki*Exp(

Ki)*ti,j)+εij

Vi残留误差Residualrandomeffects(

)加和型Additive比例性Proportional混合型Combined指数型Exponential目标函数值(Objectivefunctionvalue,OFV)贝易斯氏评估法(Bayesianestimation)参数计算方法

一级评估法(First-orderestimation，FO)

一级条件评估法(First-orderconditionalestimation，FOCE)应用实例数据实验对象：北京中日友好医院肾移植患者58例患者，802个常规血药监测浓度，人口统计学因素，血常规数据，合并用药信息工具NONMEM:version7gfortran：GNU

Rsoftware:2.10.0PsN:version2.3.0术后时间（POD）合并服用地尔硫卓（DIL）合并服用佩尔地平（NICA）其他性别（GNDR）年龄（AGE）身高（HT）体重（BW）

人口统计学因素血红蛋白（HGB）红细胞压积（HCT）丙氨酸氨基转移酶（ALT）天冬氨酸氨基转移酶（AST）血常规、血生化模型化过程模型选择：一室模型or二室模型个体间随机效应：Pi=Ppop·EXP(ηi)残留随机效应：Cobs=Cpred·(1+ε1)+ε

2基础模型群体模型建立模型验证逐步递进法建立模型（p<0.05)→全量回归模型模型逆向剔除（p<0.005)→最终模型内部验证：评价模型稳定性，Jackknife法， Bootstrap法外部验证：评价模型预测效果，平均预测误差 (MPE)、平均绝对误差(MAE)、平均根

方差（RMSE）模型化结果ParameterEstimationRSEa(%)95%CIbInter-Indvc(%)CL/F(L/h)21.79.2217.8-25.641.7V/F(L)24121.3140-34249.8ka(h-1)3.09(fixed)θNICA0.58110.40.464-0.7θHCT0.39728.50.176-0.618θAST0.24420.40.147-0.341θPOD0.9900.2390.985-0.995θDIL0.8429.960.678-1.01ResidualErrorProportional,CV(%)22.2Addictive,SD(μg/L)2.19aRelativestandarderror.b95%confidenceinterval.cInter-individualvariability.最终模型为：一室口服药物动力学与药效动力学

(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PKPD)AddYourText将药物在体内或体外的药物动力学水平与药效学指标动态结合，以各种合理的数学模型定量表述和预测二者间的关系。血药浓度与药效之间的关系直接效应模型(DirectEffectModel)生物相模型(BiophaseModel)间接效应模型(IndirectResponseModel,IDR)其它模型

全或无反应，分级反应（非连续型反应）

梯度反应（连续型反应）

单剂量效应血药浓度与药效之间的关系CurveA

CurveB-Counter-clockwisehysteresisloop

作用部位不处于血液隔室（中央隔室）或血液循环相对充分的器官药效不是直接反应

药效来自于某一活性代谢产物

与药物的浓度相比，药效与药物的作用时间的关系更加密切CurveC-Clockwisehysteresisloop急性耐受性，去敏化负反馈调节

测定的是一没有活性的代谢产物

单剂量效应给药方案设计临床给药方案设计的意义设计新药临床给药方案临床给药方案个体化给药方案个体化的必要性生理状态(小儿、老人、妊娠、遗传缺陷等)胃肠、心血管、肝肾疾病药物治疗指数低合并用药的药物相互作用生物利用度改变

临床给药方案的制定

(1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量

(2)根据药代动力学,确定用药间隔时间.

注意药效与血浓并不一定相平行

(3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点

观察的项目和检测频率

(4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除

标准,对肝,肾,心,血尿常规等功能情况的。药时曲线及药物浓度－作用关系Conc.Cmaxtmax作用强度作用浓度范围有效浓度Time持续作用时间中毒浓度AUC多次给药治疗窗药物名称有效浓度范围药物名称有效浓度范围庆大霉素4-8μg/ml丙戊酸50-100μg/ml地高辛0.8-2ng/ml卡马西平4-12μg/ml利多卡因2-5μg/ml普萘洛尔20～50ng/ml茶碱7-20μg/ml安

定0.5～2.5ng/ml苯妥英10-20μg/ml甲氨蝶呤24h<40μmol/ml48h<0.5μmol/ml72h<50nmol/ml他克莫司0-1m：10-15ng/ml1-3m：10ng/ml3m-1y：5-10ng/ml1y：5ng/ml环孢素5d-4w：400-800ng/ml5-12w

：300-700ng/ml13-26w：200-600ng/ml27w-：150-400ng/ml常见需监测药物的治疗窗举例给药方案设计

临床诊断及用药确定之后，给药方案设计主要包括给药途径、药物剂型、给药剂量及给药间隔选择给药途径及药物剂型考虑：药物的理化性质（如溶解度、刺激性）药物动力学特性（体内吸收、分布、消除）患者疾病状况（病情轻重、合并症）列线图法（茶碱）参数法血药浓度测定法稳态一点法、重复一点法、血清肌酐法、拟合模型求算参数法图解法迭加法1%水平线法Bayesian法群体药代动力学给药方案调整方法参数法举例

（1）单剂量给药-确定给药剂量D按照治疗浓度的要求，应用药动学参数，可计算给药剂量D以静注一室模型为例：根据公式C=C0e-kt=D/Vd•e-kt

得D=CVdekt

=CVde0.693/t1/2•t

=CVd2t/t1/2

式中C0为初始药物浓度，D为药物剂量，Vd表观分布容积，K消除速率常数，t1/2

消除半衰期举例：

某镇痛药t1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1

g/ml时痛觉恢复，为保持手术者术后6h不痛，求给药剂量D?解：将t1/2=2h，Vd=100L，C=0.1g/ml代入上式

D=CVd2t/t1/2=0.1100

26/2=80mg

方案设计：1.根据Css.max、Css.min，确定D、、DL维持剂量D：已知最低有效浓度（即Css.min），可确定有效剂量

D1Css.min=——

————

e-k

→

D=Css.min•Vd(ek

–1)

Vd1–e-k

已知最大治疗浓度（即Cssmax），可确定安全剂量

D1Css.max=——

————→

D=Css.max•

Vd(1–e-k

)

Vd1–e-k

（2）多剂量给药-确定D,DL,

维持剂量D：Css.min和Css.max均已明确，可计算安全有效剂量DCss.max

–Css.min=——→D=[Css.max–Css.min]Vd

Vd给药间隔：

ln[Css.max/Css.min]=———————————k注意：

计算得D、应为最大值D/=r

（给药速率），D与应相匹配。若D减小，亦应缩短，保持r不变，才能维持血浓在

Css.max

Css.min范围。负荷剂量DL：期望首次给药即达到稳态浓度，如某些危急重症、抗生素或半衰期较长的药物，需给予DL1

DL=D————=DR

1–e-k

1

若=t1/2，则DL=D—————=2D

1–e-0.693

举例：某药t1/2=8h，Vd=20L，临床要求Css.max<50g/ml，Css.min>25g/ml，若采用静脉给药，求最佳D、、DL解：ln[Css.max/Css.min]ln[50/25]=——————————=——————=8hk0.693/8

D=[Css.max

–Css.min]Vd=(50–25)•20=500mg

=t1/2，DL=2500=1000mg按t1/2确定给药间隔

超长t1/2的药物（t1/2>24h）：如安定、地高辛

=24h（每天1次）长t1/2的药物（t1/28-24h）：普萘洛尔、吡嗪酰胺

=12h（每天2次）中长t1/2的药物（t1/24-8h）：茶碱、甲磺丁脲

=8h（每天3次）=6h（每天4次）短t1/2的药物（t1/21-4h）：庆大霉素、度冷丁超短t1/2的药物（t1/2<1h）：青霉素、胰岛素

注射给药或缓/控释剂型血药浓度法设计或调整给药方案，必须明确：目标血药浓度范围文献值，或根据病人对药物的疗效或毒付反应确定药代动力学参数的确定群体药动学参数，或个体化参数稳态一点法多次给药达稳态血药浓度时，测定一次血样以调整给药剂量

D’=DC’/CD原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度基本条件：血药浓度与剂量呈线性关系在血药浓度达稳态后采血，通常测定谷浓度例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后测得谷浓度为4.2g/ml，试调整至合适剂量。解：茶碱t1/2为8h，两天后已达稳态浓度。茶碱的MEC一般为8g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量D=1003，测得浓度C=4.2g/ml，则：D’=10038/4.2=571mg

若按每日3次给药，则每次剂量为5713=190mg

为便于临床给药，可每8h服药一次，每次200mg重复一点法给两次相同的试验剂量，采集两次血样，求算两个基本参数：消除速率常数K和表观分布容积VdK消除速率常数K=0.693/t1/2Vd

表观分布容积Vd=D/C

Cl=K·Vd

具体方法：给病人两次相同的试验剂量，测定两次血样（在消除相的同一时间采血），按下述公式求算K和Vdln（C1/C2-C1）De-kK=Vd=C1

C1和C2分别为第1次和第2次所测血药浓度，D为试验剂量，为给药间隔时间例：给病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采血，然后立即给予剂量100mg，6h后采血。测得C1和C2分别为1.65g/ml

和2.5g/ml，求K和Vd解：C1=1.65g/ml，C2=2.5g/ml，=6h

ln（1.65/2.5-1.65）

K==0.111/h6

100e-0.1116

Vd==31.14L1.65

即求得该病人的K和V分别为0.111/h和31.14L2.疾病状态的给药方案调整肝功能损害肾功能损害肝功能损害时给药方案调整肝清除率：指单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被肝清除

CIH=Q•E

Q：血流量；E：肝提取率，指药物通过肝脏时被肝清除的分数其值介于0~1之间根据药物肝清除率大小，药物分类：1.血流限定性药物（肝提取率>0.7）：CIH取决于肝血流量大小，药物首过效应明显2.能力限定性药物（肝提取率<0.3）：CIH取决于肝内在清除率，药物首过效应小肝损害肝疾病时，肝提取率高的药物，口服生物利用度增大（因肝提取率下降），药物作用增强

F=1-EE

则F

注意：临床肝功能试验不能反映肝对药物提取率的变化，故不能作为调整给药方案的依据调整用药的基本原则：慎用主要经肝代谢且不良反应较多的药物，禁用有肝损害的药物，并参考药物的肝提取率作剂量调整

权衡用药利弊，根据用药经验，结合血药浓度监测肾功能损害时给药方案调整

1.Wagner法

K=Knr+Kr一级消除速率常数K等于非肾(Knr)和肾(Kr)消除速率常数之和又Kr=Clcr

比例常数

Clcr

肌酐清除率则K=Knr+Clcr

肾功能损害后，Knr不变，则K’=Knr+Clcr’

式中，Knr、值、K值查表，从而根据Clcr’

计算K值，再调整剂量Clcr评定肾功能，可通过血清肌酐（Ccr）浓度换算，常使用经验公式：

男性Clcr=antilog（2.0080-1.19logCcr）

女性Clcr=antilog（1.8883-1.20logCcr）

可用标准体表面积校正，同时考虑年龄、体重因素

（140-y)W

男性Clcr=——————y年龄，W体重(kg)

72Ccr

（140-y)W

女性Clcr=——————0.85

72Ccr小儿可根据Ccr及身高（H）估算

0.55×H(cm)

Clcr=————————

Ccr具体调整步骤：1.Clcr计算：采用经验公式或上述公式以血清肌酐换算2.查表，得、Knr及K值3.求肾衰患者K’4.求调整后D’或’

例：40岁男性肾功能损害患者，体重60kg，用庆大霉素治疗感染，已知Ccr=1.8mg%，查表得Knr=0.02h-1，

=0.0028，K=0.3h-1，D=80mg，=8h，求调整后剂量D’?解：将已知各数值分别代入公式计算