糖尿病治疗临床与基础研究新进展课件

糖尿病治疗

临床与基础研究新进展第七届诺和诺德糖尿病论坛（NNDU2008会后会）糖尿病治疗

临床与基础研究新进展第七届诺和诺德糖尿病论坛1主要内容中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病Steno-2研究长期结果及健康经济学主要内容中国糖尿病的负担日益增加2中国糖尿病的患病情况2005年中国的糖尿病患者已达到5000万人，居全球第二位。到2010年中国的糖尿病患者预计将超过6000万人口。在中国居民前10位疾病患病率和经济负担（医疗费用）的病种中，糖尿病患病人数列第7位，占总患病人数的4.6%糖尿病已成为我国慢性病中继心血管病、肿瘤后的第三位主要死因中国糖尿病的患病情况2005年中国的糖尿病患者已达到50003中国前10位疾病患病率和经济

负担（医疗费用）的病种

病种占总患病人数（%）病种占总医疗费用（%）1高血压病18.9冠心病和其他心脏病20.22冠心病和其他心脏病10.5急慢性上呼吸道感染16.83急慢性上呼吸道感染8.3损伤和中毒7.74急慢性胃肠炎6.1高血压病5.95类风湿性关节炎5.1脑血管病5.86脑血管病4.7胆结石症和胆囊炎3.47糖尿病4.6妊娠,分娩病及产褥期并发症2.98胆结石症和胆囊炎3.7糖尿病2.59椎间盘疾病3.3椎间盘疾病2.010神经系统疾病2.9神经系统疾病1.8合计68.1合计69.0中国前10位疾病患病率和经济

负担（医疗费用）的病种病种占4各疾病别的患病人数和经济负担前25位疾病的患病人数和患病率占了总数的80.2%前15位的急慢性疾病已占总患病人数和患病率的72%

高血压病、急慢性呼吸道感染、急慢性胃肠炎、冠心病和其他心脏病、脑血管病、糖尿病、类风湿性关节炎、胆结石症和胆囊炎、椎间盘疾病、神经系统疾病、消化性溃疡等、这些都是属于基本医疗范畴的常见病和多发病各疾病别的患病人数和经济负担前25位疾病的患病人数和患病率占5各疾病别的患病人数和经济负担2003年门诊和住院总费用中占80%医疗总费用的病种有20种前15位的疾病的累计的医疗费用已达74.2%

冠心病和其他心脏病、急慢性上呼吸道感染、损伤和中毒、高血压病、脑血管病、胆结石症和胆囊炎、妊娠,分娩病及产褥期并发症、糖尿病、椎间盘疾病、神经系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎、流感、消化性溃疡、肺炎、泌尿系统结石、肾炎和肾变病、阑尾疾病等各疾病别的患病人数和经济负担2003年门诊和住院总费用中占86糖尿病的直接医疗费用及经济负担2003年中国糖尿病的直接医疗费用为138亿，占总医疗费用的2.5%世界各国因糖尿病治疗花费的直接医疗费用占到卫生预算的2.5%-15%。2002年也曾在全国11个城市的调查，估计全国城市2型糖尿病及其并发症的总成本为223亿，直接医疗费用188亿，占全国卫生总费用的3.94%糖尿病的直接医疗费用及经济负担2003年中国糖尿病的直接医疗7糖尿病和非糖尿病者费用比较人均年门诊费用人均年住院费用直接费用间接费用糖尿病和非糖尿病者费用比较人均年门诊费用人均年住院费用直接费8糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者

年人均直接卫生费用比较合并高血压合并心血管病合并脑血管病合并肾病合并眼病合并高血脂1.42倍1.18倍1.73倍2.01倍1.85倍1.40倍糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者

年人均直接卫生费9糖尿病住院费用的灰色关联分析药费化验检查费治疗费手术费床位费等Roi0.96660.90930.87950.85740.9574位次13452糖尿病住院费用的灰色关联分析药费化验检查费治疗费手术费床位费102000－2005年各个并发症住院费用变化趋势2000－2005年各个并发症住院费用变化趋势112006－2010年糖尿病住院费用灰色模型预测年份实际值估计值残差（实际值与估计值之差）残差百分率（%）20009301.5220018786.378806.66－20.28－0.2320029978.969732.86246.092.47200310525.9310756.48－230.55－2.19200411584.3911887.74－303.35－2.62200513279.0613138.84141.071.06200614520.66200716047.81200817735.57200919600.84201021662.282006－2010年糖尿病住院费用灰色模型预测年份实际值估计12糖尿病组EQVAS分值为71.33±14.30。对照组EQVAS分值为76.91±12.17。两组均数差值具有统计学显著意义(t＝-7.378，P＝0.000)。

行动自己照日常活动疼痛/焦虑/抑郁顾自己不舒服糖尿病与对照组EQ-5D描述系统五个维度”有一些问题”水平应答者人数分布糖尿病组EQVAS分值为71.33±14.30。对照组EQ13

有并发症/合并症的糖尿病人和无合并症的糖尿病人EQ-5D描述系统五个维度“有一些问题”水平应答者分布有并发症/合并症者的EQVAS健康分值为70.33±14.42，无合并症者的健康分值为74.68±13.41。两组均数差值具有统计学显著意义(t＝-3.204，P＝0.001)

行动自己照日常活动疼痛/焦虑/抑郁顾自己不舒服有并发症/合并症的糖尿病人和无合并症的糖尿病人E14小结中国糖尿病负担日益增加糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者年人均直接卫生费用明显升高，约为1.2－2.0倍糖尿病者生活质量明显低于对照组，糖尿病有并发症/合并症者生活质量明显低于无合并症/并发症者小结中国糖尿病负担日益增加15主要内容中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病Steno-2研究长期结果及健康经济学主要内容中国糖尿病的负担日益增加162型糖尿病患病率PimaIndianUSMicronesian,NaurururalIndian,FijiurbanIndianurbanIndian,S.AfricaurbanHispanic,USAPuertoRican,USAurbanMicronesian,KiribtChinese,MauritiusurbanIndian,IndiaurbanPolynesian,W.SamoaBlackUSAItalian,LaurinourbanMalanesianBrazilianruralHispanicUSAItalianSanzawhiteUSAurbanHispanicUSA日本ruralMicronesianPolishRussianruralIndian,India中国城区TanzaniaMapucheIndian,Chile01020304050(%)DiabetMed.2000;17(1):59-63.2型糖尿病在各种糖尿病中的分布:>95%2型糖尿病患病率PimaIndianUSMicrones172型糖尿病

分类日本糖尿病学会(1999)ADA(1997)疾病类型分类以胰岛素分泌功能缺陷为主和以胰岛素抵抗为主伴随相对胰岛素分泌缺陷.2型糖尿病(可以为以胰岛素抵抗为主同时伴有相对胰岛素分泌缺陷或者是意义都分泌受损为主伴有胰岛素抵抗)几乎相同,但是…JDS:更强调胰岛素分泌缺陷ADA:更强调胰岛素抵抗2型糖尿病

分类日本糖尿病学会(1999)ADA(19918根据BMI(体重指数)对

肥胖

的分类

BMI地区<18.518.5≤~<2525≤~<3030≤~<3535≤~<4040.0≤日本

1)体重过轻正常体重肥胖

(1级)肥胖

(2级)肥胖(3级)肥胖(4级)美国

2)体重过轻正常体重超重肥胖(1级)肥胖(2级)肥胖(3级)(单位:kg/m2)1)Newclassificationfortheidentificationofoverweightanddiagnosisofobesity,JapanSocietyfortheStudyofObesity2)ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults,NationalInstituteofHealth,TheNationalHeart,Lung,andBloodInstitute,1998根据BMI(体重指数)对肥胖的分类BMI<119不同地区2型糖尿病患者的平均BMI地区平均

BMI(kg/m2)日本

1)23.5美国

2)30.7英国

3)27.5EfficacyandSafetyofInsulinGlargineinConcurrentUsewithOralHypoglycemicAgentsfortheTreatmentofType2DiabetesPatients,RinshoIyaku19(5):445-464,2003BasalInsulinTherapyinType2Diabetes,DiabetesCare24(4):631-636,2001UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Intensiveblood-glucosecontrolwith

sulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplications

inpatientswithtype2diabetes(UKPDS33),Lancet.12;352(9131):837-53,1998Inclusioncriteriaofthesestudiesaresomewhatdifferentbutthedatasuggestthefundamentaldifferences不同地区2型糖尿病患者的平均BMI地区平均BMI(kg/202型糖尿病患者的胰岛素分泌能力：

白种人与日本人YutakaSeno,JapanDiabetesSociety,2005

胰岛素(mU/ml)较低的空腹血糖和早期糖尿病存在较大的区别2型糖尿病患者的胰岛素分泌能力：

白种人与日本人Yuta21肥胖的与较瘦的健康白种人的胰岛素曲线谱的区别:

肥胖的2型糖尿病患者使用50预混

TID,较瘦者使用70预混TID肥胖者肥胖的NGT人群比较瘦者基础胰岛素分泌更多,与较瘦者相比，肥胖的NGT人群餐时胰岛素较少体重的差别潜在的反映了日本人和高加索白人之间的种族差异性Time(hours)01020304050607080Insulinconc.(mU/L)691215182124360.230.210.16DoseU/kgFig.4:SimulatedsteadystateinleansubjectsNovoMix70thricedailyNovoMix70T.I.D.Healthyprofile非肥胖者肥胖的与较瘦的健康白种人的胰岛素曲线谱的区别:

肥胖的2型糖22Liraglutide2期临床试验显示的种族差异性

(NN2211-1334vsNN2211-1571)1334（日本人）1571（欧洲人）年龄55-6055-57HbA1c(%)8.1-8.47.8-8.1FPG(mg/dL)168-180185-196BMI(kg/m2)23-2429-31BW(kg)61-6485-90日本2型糖尿病患者具有较高的HbA1c，但空腹血糖较低，这提示日本患者餐后高血糖更为严重，这可能是由于胰岛素分泌受损以及较高的碳水化合物摄入量和较少的脂肪摄入所引起.

Liraglutide2期临床试验显示的种族差异性(NN23不同种类的食物有不同的血糖漂移0123456789101112131415碳水化合物脂肪血糖水平碳水化合物:较为显著的/较快的升高脂肪:血糖出现较低的/较长时间的升高胰岛素的变化相同饮食文化的区别:日本人(主要是:碳水化合物)白种人(主要是:脂肪)

↓日本人(餐时胰岛素)白种人(基础胰岛素)不同种类的食物有不同的血糖漂移0123424HbA1C1334(日本)vs1571(白人)1334日本人66.577.588.590W2W6W10W14W安慰剂0.1mg0.3mg0.6mg0.9mg1571白种人66.577.588.590W8W14W安慰剂0.65mg1.25mg1.90mgHbA1C1334(日本)vs1571(白人)1325FPG1334(日本人)vs1571(白人)1334日本人1001201401601802002200W2W6W10W14W安慰剂0.1mg0.3mg0.6mg0.9mg1571高加索白人1001201401601802002200W2W4W6W8W10W12W14W安慰剂0.65mg1.25mg1.9mgFPG1334(日本人)vs1571(白人)13326liraglutide显著改善餐后高血糖在1571试验中(白种人),没有观察到对餐后血糖有明显的影响(mg/dL)liraglutide显著改善餐后高血糖在1571试验中(27非西班牙裔白人非洲裔美国人非墨西哥-美国裔拉丁美洲人华裔美国人日裔美国人n1359746218210255年龄46±2.746±2.746±2.846±2.747±2.7BMI(kg/m2)27.3±6.530.8±7.028.7±5.623.1±3.822.8±3.6腰围(cm)84±1591±1587±1377±1073±9TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61按照种族分组进行得特征描述日裔美国人和华裔美国人BMI较低，腰围较小非西班牙裔非洲裔非墨西哥-美国裔华裔日裔n135974628与非西班牙裔白人相比，华裔美国人及日裔美国人的HOMA%β水平较低TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61与非西班牙裔白人相比，华裔美国人及日裔美国人的HOMA%β292型糖尿病预防策略非洲裔美国人应该尽早着重于胰岛素敏感性降低进行预防日裔美国人和华裔美国人应该一开始就着重于胰岛素敏感性降低以及beta细胞功能两方面进行预防.TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-612型糖尿病预防策略非洲裔美国人应该尽早着重于胰岛素敏感性降低30日本胰岛素治疗方案的分布比例

-目前胰岛素治疗的患者-Datasource：SSRI“Nationalsurveyofdiabetesfrominternistpopulation”2007专科非专科8.439.717.525.328.733.212.910.2BasalOD/BIDPremixOD/BIDSITBasal/Bolus基础

1-2次/天预混1-2次/天餐时

3次/天基础/餐时其他日本胰岛素治疗方案的分布比例

-目前胰岛素治疗的患者-Da31日本胰岛素治疗方案的分布比例

--胰岛素

起始治疗-Datasource：SSRI“Nationalsurveyofdiabetesfrominternistpopulation”2007专科非专科7.727.138.342.421.815.521.611.1BasalOD/BIDPremixOD/BIDSITBasal/Bolus基础

1-2次/天预混1-2次/天餐时

3次/天基础/餐时其他日本胰岛素治疗方案的分布比例

--胰岛素起始治疗-Dat32日本2型糖尿病患者的病理学以及胰岛素治疗模式1.病理学的区别

胰岛素分泌仅有白种人的一半与进餐相关的胰岛素分泌延迟且分泌较少BMI较低~24,较轻的胰岛素抵抗2.胰岛素治疗的区别无论是专科或非专科均以预混胰岛素治疗为主非专科更常使用基础胰岛素治疗专科更常应用基础/餐时胰岛素治疗三餐时胰岛素注射比例较小且两者无区别由于日本2型糖尿病独特的病理生理学，使得预混胰岛素OD/BID治疗比基础胰岛素OD/BID治疗应用更为广泛日本2型糖尿病患者的病理学以及胰岛素治疗模式1.病理学的区别33主要内容中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病Steno-2研究长期结果及健康经济学主要内容中国糖尿病的负担日益增加34优降糖加TCT组降糖效果明显优于单纯优降糖组3.11±0.332.28±0.28﹡3.33±0.501.95±0.50﹡4.56±0.561.95±0.61﹡优降糖加TCT组降糖效果明显优于单纯优降糖组3.11±0.335中药组为何具降糖作用？假设：是否改善了胰岛素抵抗？试验设计：两中心、随机、双盲、安慰剂对照参加单位：上海交大医学院附属瑞金医院内分泌科第二军医大学附属长海医院内分泌科给药时间：3个月给药前后进行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验检测中药组为何具降糖作用？假设：是否改善了胰岛素抵抗？试验设计：36中药明显地提高了胰岛素敏感性GlucoseDisposalRateMeasurementsTCTPlacebo*PvalueBeforeAfter∆PvalueBeforeAfter∆PvalueGDR(mg/kg*min)4.72±2.206.21±3.540.0075.38±2.195.77±2.280.2290.049中药明显地提高了胰岛素敏感性Gluco37黄连的主要成份为小檗碱（Berberine)俗称黄连素，小檗碱属于生物碱中的苯甲基异喹啉类，临床上主要用于治疗急慢性肠炎引起的腹泻黄连治疗糖尿病的记载首见于魏晋时的《名医别录》

C20H18ClNO4·2H2O黄连在复方中扮演何种角色？黄连的主要成份为小檗碱（Berberine)俗称黄连素，小檗38研究者的研究发现小檗碱抑制脂肪细胞分化小檗碱抑制PPAR2的表达小檗碱在3T3-L1脂肪细胞中减少LPL、CAP、Leptin和Resistin基因的表达研究者的研究发现小檗碱抑制脂肪细胞分化39小檗碱有效降低空腹血糖和OGTT2小时血糖小檗碱有效降低血清甘油三酯小檗碱有效降低血清IL-6随机、双盲、安慰剂对照多中心观察黄连素小檗碱有效降低空腹血糖和OGTT2小时血糖随机、双盲、安慰剂40研究发现：动态监测受试者服用小檗碱和安慰剂前后菌群的变化发现，服用安慰剂组菌群DGGE图谱变化相对稳定。小檗碱组，优势菌群DGGE图谱变化差异显著，治疗前后肠道菌群组成相似性小于40%。上述结论提示小檗碱降糖作用可能与调节2型糖尿病患者肠道菌群结构及组成有关。小檗碱治疗2型糖尿病的肠道菌群元基因组研究研究发现：小檗碱治疗2型糖尿病的41主要内容中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病Steno-2研究长期结果及健康经济学主要内容中国糖尿病的负担日益增加42A-chainB-chainSSSSSSLysProA-chainB-chainSSSSSSProA-chainB-chainSSSSSS门冬胰岛素AspPro28A-chainB-chainSSSSSSLysProA-chainB-chainSSSSSSProA-chainB-chainSSSSSS29Pro赖脯胰岛素LysLysA-chainB-chainSSSSSSLysProA-chainB-chainSSSSSSProA-chainB-chainSSSSSS3GluLysAsn赖谷胰岛素赖谷胰岛素：用多山梨醇酯代替锌！速效胰岛素类似物:

分子结构A-chainB-chainSSSSSSLysProA-ch43时间（分钟）血清胰岛素

(mU/l)Insulinlispro#p=0.033*p=0.032+p=0.029051015202530060120180240300+#*vonMachetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2002;110(8):416-9.

Insulinaspart所有胰岛素类似物都相同吗:

Aspart与Lispron=20,健康男性,0.05U/kg时间（分钟）血清胰岛素(mU/l)Insulinlisp44所有胰岛素类似物都相同吗:

Aspart与Lispro血浆葡萄糖水平时间（分钟）LisproAspart#p=0.026*p=0.047PDinHealthymales健康男性的药效学（PD）所有胰岛素类似物都相同吗:

Aspart与Lispro血45

Aspart与Lispro

临床研究(CSII)

100125150175200早餐前早餐后90分钟午餐前午餐后90分钟晚餐前晚餐后90分钟睡前2AM血糖(mg/dl)缓冲的常规胰岛素**门冬胰岛素赖脯胰岛素在HbA1c或低血糖方面没有差别!BodeBetal.DiabetesCare2002;25:439-44n=146

用CSII的1型糖尿病患者

Aspart与Lispro

临床研究(CSII)46不同胰岛素的注射疼痛

在100名应用CSII的1型糖尿病患者

(双盲，交叉研究，每种胰岛素应用4周)不同胰岛素的注射疼痛

在100名应用CSII的1型糖尿病患者47所有胰岛素类似物都相同吗:

Lispro与

Glulisine赖谷胰岛素时间（小时）GIR(mg/kg/min)0510150246813579BeckerRHAetal.DiabetesundStoffwechsel2004;13(Suppl.1):P170常规人胰岛素赖脯胰岛素n=16

健康男性所有胰岛素类似物都相同吗:

Lispro与Glulisin48Lispro

与Glulisine

对HbA1c的作用7.47.57.67.7GlulisineLispro平均HbA1c

[%]

基线 12周 26周DreyerMetal.Diabetes2004;53(Suppl.2):A123Lispro与Glulisine

对HbA1c的作49结论

速效胰岛素类似物与人胰岛素相比起效更快作用峰值更显著代谢活性更高Aspart.Lispro.GlulisinePK和PD相似，但稍有差别Aspart代谢活性更高Aspart注射部位疼痛更少结论

速效胰岛素类似物与人胰岛素相比50基础胰岛素类似物

分子结构

sA1B1A21B30sssssDetemirGlargine基础胰岛素类似物

分子结构sA1B1A21B30sssss51Detemir/Glargine:

完整的PD数据Heise,Pieber.DiabObesMetab2007;9:648–59Leporeetal.2000;0.3U/kg-type1diabetesLuzioetal.2006;0.5U/kg-type2diabetesHeiseetal.2004;0.4U/kg-type1diabetesKleinetal.2007;0.8U/kg-type2diabetesPorcellatietal.2006;0.35U/kg-type1diabetes2.01.50.500612241842810141620221.0Time(h)GIR(mg/kg/min)0612241842810141620222.02.51.50.501.0Planketal.2005;0.4U/kg-type1diabetesHeiseetal.2004;0.4U/kg-type1diabetesKleinetal.2007;0.8U/kg-type2diabetesPorcellatietal.2006;0.35U/kg-type1diabetesTime(h)GIR(mg/kg/min)Detemir/Glargine:

完整的PD数据Hei52Detemir/glargine

在2型糖尿病:

头对头研究:设计随机Insulinglargine

0.4,0.8U/kgInsulindetemir

0.4,0.8U/kgKleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9InsulinglargineInsulindetemir筛查5–28days14–56days14–56days24-hclamp24-hclamp随诊Detemir/glargine在2型糖尿病:

头对头研究5302468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖输注率(mg/kg/min)时间(h)Detemir/glargine头对头研究:

在2型糖尿病的曲线相似Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–90.4U/kg0.8U/kgInsulindetemirInsulinglargine02468101214161820222400.51.01.54*从用药到血糖>150mg/dL(8.3mmol/L)的时间

(Leporeetal.Diabetes2000;Planketal.DiabetesCare2005)Detemir/glargine头对头研究:

在2型糖尿病的作用时限0.4U/kg0.8U/kg作用结束时间(h)*

[平均(SD)]DetemirGlargine24(1.4)24(0)24(1.4)24(0)

Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9*从用药到血糖>150mg/dL(8.3mmol/55Detemir/glargine:

在1型糖尿病具有不同的曲线??mmol/kg/min时间(h)Porcellatietal.DiabetesCare2007;30:2447–52Glargine24T1DM,0.35U/kg0246810121416182022240.51.01.52.0036811mg/kg/minGLUCOSE

INFUSIONRATE0DetemirDetemir/glargine:

在1型糖尿病具有不同的曲56Detemir/glargine

头对头研究:

作用时间数据研究糖尿病类型胰岛素剂量(U/kg)作用时间

(h)Lepore2000Type1Glargine0.322.0

4.0Heise2004Type1GlargineDetemir0.423.33.622.23.0Plank2005Type1Detemir0.421.53.3Porcellati2007Type1GlargineDetemir0.3524(23,24)17.5(16,24)Porcellati2007Type1Glargine0.322(19,27)Luzio2006Type2Glargine0.524Klein2007Type2GlargineDetemir0.42424Heise,Pieber.DiabObesMetab2007;9:648–59研究糖尿病类型胰岛素剂量(U/kg)作用时间(h)Lepore2000Type1Glargine0.322.0

4.0Heise2004Type1GlargineDetemir0.423.33.622.23.0Plank2005Type1Detemir0.421.53.3Porcellati2007Type1GlargineDetemir0.3524(23,24)17.5(16,24)Porcellati2007Type1Glargine0.322(19,27)Detemir/glargine头对头研究:

作用时间数据57随机NPHinsulin×4n=17Detemir变异性:

研究设计5–21days5–21days5–21days24-hclamp随机24-hclamp24-hclamp24-hclampNPHinsulinInsulinglargineInsulindetemirInsulinglargine×4n=16Insulindetemir×4n=18随机NPHinsulin×4Detemir变异性:

58每次注射剂量:0.4U/kg,大腿部Subjectno:202Subjectno:203Subjectno:209048121620240123456704812162024012345670481216202401234567048121620240123456704812162024012345670481216202404812162024012345670481216202401234567012345670123456704812162024Subjectno:212Subjectno:214Subjectno:216Subjectno:222Subjectno:224Subjectno:228Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)Clamp1Clamp2Clamp3Clamp4NPH胰岛素:

个体变异性Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20每次注射剂量:Subjectno:202Subject59Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)Subjectno:201Subjectno:206Subjectno:208048121620240123456704812162024012345670481216202401234567048121620240123456704812162024012345670481216202404812162024012345670481216202401234567012345670123456704812162024Subjectno:211Subjectno:213Subjectno:207Subjectno:221Subjectno:230Subjectno:231GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)每次注射剂量:0.4U/kg,大腿部Clamp1Clamp2Clamp3Clamp4Glargine:

个体变异性Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20Elapsedtime(hours)Elapsedti60Subjectno:204Subjectno:205Subjectno:207048121620240123456704812162024012345670481216202401234567048121620240123456704812162024012345670481216202404812162024012345670481216202401234567012345670123456704812162024Subjectno:210Subjectno:212Subjectno:218Subjectno:220Subjectno:223Subjectno:225Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)每次注射剂量:0.4U/kg,大腿部Clamp1Clamp2Clamp3Clamp4Detemir:

个体变异性Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20Subjectno:204Subjectno:20561Detemir变异性研究:

PD变异性*p<0.001vs.insulindetemir010203040506070NPHGlargineDetemirCVinGIR-AUC0–12h(%)59%46%27%**010203040506070NPHGlargineDetemir68%48%27%**Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20CVinGIR-AUC0–24h(%)Detemir变异性研究:

PD变异性*p<0.00162个体内药效学变异性的理论意义

NPHinsulinInsulinglargineInsulindetemir低血糖6.5%(24次/年)2.7%(10

次/年)0.1%(0.5

次/年)高血糖15.5%(57

次/年)7.5%(27

次/年)0.5%(2

次/年)个体内药效学变异性的理论意义63Detemir和glargine:

曲线特点比胰岛素NPH曲线更平坦,

但并非完全无峰

Outliers:Leporeetal.2000(completelyflatglargineprofile),

Porcellatietal.2007(dropindetemirprofileafter12h)Detemir和glargine作用持续时间相近

(在1型糖尿病患者22–24h,在2型糖尿病患者至少24h)

Outliers:Porcellatietal.2007(detemirdurationofaction~17h)剂量越大，作用时间越强

(Detemir和glargine均如此)在1型和2型糖尿病患者detemir均具有显著降低的变异度

Detemir和glargine:

曲线特点比胰岛素NPH曲64预混胰岛素类似物的PKNovoMix30与HI30DiabetesCare.1997;20(10):1612-4.NovoMix30起效更快，作用峰值更显著.血清胰岛素（pmol/L）时间（分）NovoMix

30HI30Rn=24,

Dose:0.3U/kg预混胰岛素类似物的PKDiabetesCare.199765预混胰岛素类似物的PDNovoMix30和HI30DiabetesCare.1997;20(10):1612-4.注射后最初4小时总的葡萄糖输注量，NovoMix30比30/70HI多37%(P<0.0001)GIR(mg/kg/min)128642010时间(分)024048072096012001440NovoMix

30HI30Rn=24,

Dose:0.3U/kg预混胰岛素类似物的PDDiabetesCare.199766DiabetesCare.2002;25(5):883-8.剂量:0.4U/kg预混胰岛素类似物的PKNovoMix30vs.LisproMix25DiabetesCare.2002;25(5):883-67PK:

NovoMix®30的AUC比等剂量的glargine大28%NovoMix®30GlargineNovoMix®30orglargineNovoMix®30050100150200250300350400-149141924Time(h)血浆胰岛素(pM)PIAUC0-24h;p<0.01

Luzioetal.Diabetologia2006;49(6):1163-116824小时的胰岛素总剂量

=0.5U/kgPK:NovoMix®30的AUC比等剂量的glar68预混胰岛素类似物与HI30相比，预混胰岛素类似物具有起效更快，作用峰值更明显以及代谢活性更高的特点NovoMix30与LisproMix25具有相似的药代动力学参数预混胰岛素类似物如NovoMix30,同时满足餐时胰岛素和基础胰岛素需求

预混胰岛素类似物与HI30相比，预混胰岛素类似物具有起效更快69主要内容中国糖尿病的负担日益增加2型糖尿病在不同人种的区别糖尿病治疗进展中药干预胰岛素抵抗的研究胰岛素类似物概述多因素强化干预糖尿病Steno-2研究长期结果及健康经济学主要内容中国糖尿病的负担日益增加70设计一项开放，平行研究，入选160名白种人2型糖尿病患者，均伴有微量白蛋白尿通过盲法随机将患者分为两组：传统治疗组在全科医生处诊治；强化治疗组在Steno糖尿病中心诊治传统治疗组终点事件检查微血管大血管4years8yearsn=80n=80n=1604years8years

4years8yearsn=80n=80n=1604years8years强化治疗组微血管大血管设计一项开放，平行研究，入选160名白种人2型糖尿病71治疗目标治疗目标72药物治疗

高血糖: 磺脲类

二甲双胍

胰岛素血脂代谢紊乱:他汀类

贝特类高血压:ACE-抑制剂/AII受体阻滞剂

利尿剂

钙通道阻滞剂

b-阻滞剂逐步调整，直至达标的药物干预

药物治疗高血糖: 磺脲类逐步调整734年后的结果强化

标准进展为微血管终点的患者数肾病视网膜病变自主神经病变周围神经病变强化

标准强化

标准强化

标准4年后的结果强化标准进展为微血管终点的患者数肾病视网膜病748年的危险因子

传统治疗组n=63

强化治疗组n=67

糖化血红蛋白(%)

9.0

7.9

总胆固醇(mg/dl)

217

159

LDL胆固醇(mg/dl)

128

81

甘油三酯(mg/dl)

255

151

收缩压(mmHg)

146

132

舒张压(mmHg)

78

73

白蛋白排泄率(mg/24h)*

99

58

所示为平均值

*中位数

8年的危险因子传统治疗组n=63强化治疗组75心血管事件0.00.10.20.30.40.50.60183365548730913109512781460164318252008219023732555273829203103MonthsofStudyProbabilityforPrimaryCompositeEndPoint12243648607284