年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤治疗选择课件

年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤治疗选择河北省淋巴瘤诊治中心年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤治疗选择1弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的B淋巴瘤类型LPIS,李小秋教授弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的B淋巴瘤类型LPIS,李小秋教授2弥漫大B细胞淋巴瘤是一个异质性的疾病弥漫大B细胞淋巴瘤是一个异质性的疾病3DLBCL的异质性及其个体化治疗肿瘤本身的因素：组织学异质性；GCB-DLBCL与ABC-DLBCL雷那度胺、硼替佐米、伊鲁替尼遗传学与蛋白表达异常：bcl-2、myc、ki-67、bcl-6DHL淋巴瘤与DEL淋巴瘤肿瘤的部位：乳腺DLBCL、睾丸DLBCL......宿主的因素：免疫功能状态：淋巴细胞、单核细胞计数及比例；肿瘤微环境；年龄及合并症（心、肺、肝、肾、血糖）；经济、社会因素；......患者对治疗的反应：DLBCL的异质性及其个体化治疗肿瘤本身的因素：4IPI仍是目前最有价值的临床预后判断指标IPI仍是目前最有价值的临床预后判断指标5DLBCL基于IPI的分层治疗DLBCL基于IPI的分层治疗6年轻高危DLBCL患者尚无标准方案年轻高危DLBCL治疗的挑战及前景：利妥昔单抗不能完全克服其不良预后；患者的良好耐受性，是进一步高强度治疗的前提；提高细胞毒药物的剂量强度/密度；一线自体造血干细胞移植的应用；《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》目前尚无标准方案；推荐在R-CHOP的基础上增加药物或给药密度以提高疗效；对于经治疗后达到完全缓解（CR）的高危患者，也推荐进行自体造血干细胞移植（AHSCT）作为巩固治疗。新药的研发与应用：年轻高危DLBCL患者尚无标准方案年轻高危DLBCL治疗的挑7增加治疗的剂量强度：ACVBPvsCHOPIntensiveconventionalchemotherapy(ACVBPregimen)comparedwithstandardCHOPforpoor-prognosisaggressivenon-HodgkinlymphomaBlood.2003;102:4284-4289EFSOSDFS增加治疗的剂量强度：ACVBPvsCHOPIntensi8增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案18–59岁、初治DLBCL、aaIPI=1RécherC,etal.Lancet2011;378:1858增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案18–59岁、初治DL9增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案RécherC,etal.Lancet2011;378:1858增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案RécherC,e10增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案RécherC,etal.Lancet2011;378:1858增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案RécherC,e11增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案YoungPatientsWithNon–GerminalCenterB-Cell–LikeDiffuseLargeB-CellLymphomaBenefitFromIntensifiedChemotherapyWithACVBPPlusRituximabComparedWithCHOPPlusRituximab:AnalysisofDataFromtheGrouped’EtudesdesLymphomesdel’Adulte/LymphomaStudyAssociationPhaseIIITrialLNH03-2BJClinOncol32:3996-4003GCBnon-GCB增加治疗的剂量强度：R-ACVBP方案YoungPatie12R-CHOP中加入VP-16CellofOriginPredictsOutcometoTreatmentwithEtoposide-containingChemotherapyinYoungPatientswithHigh-riskDiffuseLargeB-cellLymphomaLeukemia&lymphoma2014Nov;:1-18R-CHOP中加入VP-16CellofOriginP13自体造血干细胞一线巩固治疗：SurvivalBenefitofHigh-DoseTherapyinPoor-RiskAggressiveNon-Hodgkin’sLymphoma:FinalAnalysisoftheProspectiveLNH87–2Protocol—AGrouped’EtudedesLymphomesdel’AdulteStudyJClinOncol18:3025-3030DFSOS自体造血干细胞一线巩固治疗：SurvivalBenefit14自体造血干细胞一线巩固治疗：InitialTreatmentofAggressiveLymphomawithHigh-DoseChemotherapyandAutologousStem-CellSupportNEnglJMed2004;350:1287-95.自体造血干细胞一线巩固治疗：InitialTreatmen15R-ACVBP-auto-PBSCT在高危DLBCLSurvivalimpactofrituximabcombinedwithACVBPandupfrontconsolidationautotransplantationinhigh-riskdiffuselargeB-celllymphomaforGELA4年PFS和OS分别为76%(CI:69-81)和78%(CI:72-83)ACVBP方案中加入利妥昔单抗能使患者获益：4年PFS在R-ACVBP和ACVBP组分别为74%vs.58%(P=0.0005).4年OS在R-ACVBP和ACVBP组分别为76%vs.68%。(P=0.0494).Haematologica2011;96(8):1136-1143R-ACVBP-auto-PBSCT在高危DLBCLSurv16泛素-蛋白酶体通路参与细胞内p53,p21,p27,NF-kappaB等蛋白质的降解，在细胞周期调控方面发挥着重要作用。NF-kappaB作为一种重要的转录因子，在肿瘤恶性表型相关基因的活化中发挥着重要的作用：细胞增殖、细胞因子释放、抗凋亡、表面粘附分子改变抑制NF-kappaB的活化可以使细胞对环境压力和细胞毒制剂更为敏感，最终导致细胞的凋亡。泛素-蛋白酶体通路异常与肿瘤新药的应用--Bortezomib泛素-蛋白酶体通路参与细胞内p53,p21,p27,N17新药的应用--BortezomibNF-kappaB通路异常可以见于多种淋巴瘤：滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤霍奇金淋巴瘤T细胞淋巴瘤蛋白酶体抑制剂可以通过多种机制抑制肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的死亡或抑制其转移及血管新生。

万珂不仅在多发性骨髓瘤中具有很好的疗效，在套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤中也有很好的应用前景。泛素-蛋白酶体通路异常与淋巴瘤新药的应用--BortezomibNF-kappaB通路18bortezomib在DLBCL分型治疗中的意义：DunleavyK,etal.Blood2009;113:6069–76.

复发难治性DLBCL患者硼替佐米联合DA-EPOCH方案：与GCB-DLBCL相比，ABCDLBCL患者获得了更高的CR和PR率，其OS得到明显延长bortezomib在DLBCL分型治疗中的意义：Dunle19bortezomib+R-CHOP方案治疗初治DLBCL：ORR100%：CR86%2年PFS64%2年OS70%GCB-DLBCL和nonGCB-DLBC疗效相当RuanJ,MartinP,etal.JClinOncol.2011;29:690-697.bortezomib+R-CHOP方案治疗初治DLBCL：O20新药的应用---LenalidomideLenalidomideCombinedWithR-CHOPOvercomesNegativePrognosticImpactofNon–GerminalCenterB-CellPhenotypeinNewlyDiagnosedDiffuseLargeB-CellLymphoma:APhaseIIStudyJClinOncol33:251-257R-CHOPR-CHOPR2CHOPR2CHOP新药的应用---LenalidomideLenalidomi21靶向于细胞信号通路的治疗RyanM.Youngetal.NatRevDrugDiscov.2013,12(3):229-43.靶向于细胞信号通路的治疗RyanM.Youngeta22细胞信号通路与恶性B细胞驱动BCR信号活化在ABC-DLBCL中有重要意义BCR亚基（CD79B、CD79A）突变CARD11的突变MYD88突变MYD88L265P???肿瘤细胞增殖、生存、耐药DLBCL(ABC?)治疗新靶点细胞信号通路与恶性B细胞驱动BCR信号活化在ABC-DLBC23ABCsubtype(N=29)GCBsubtype(N=20)Unclassifiable(N=16)Unknown(N=5)Total(N=70)NotEvaluable413210ORR(CR+PR)10(40%)1(5.3%)02(66.7%)13(21.7%)CR2(8%)001(33.3%)3(5%)PR8(32%)1(5.3%)01(33.3%)10(16.7%)PFS(months)2.51.280.95NR31.64Ibrutinib单药在复发/难治DLBCLWilsonWHetal.ASHAnnualMeetingAbstracts.2012;120:686新药的应用-TargetingBTKwithIbrutinibABCsubtypeGCBsubtypeUnclassi24新药的应用-TargetingBTKwithIbrutinib

ibrutinib+chemo在初治DLBCL患者：33例初治CD20阳性B-NHLDLBCL、MCL、FL接受ibrutinib联合R-CHOP方案治疗；29例(88%)完成6周期治疗；ORR是100%；在22例DLBCL中;GCB-DLBCL6/8例、ABC-DLBCL2/8例），CR64%,PR36%AnasYounesetal.2013ASHAbstract852新药的应用-TargetingBTKwithIbrut25DLBCL一线治疗推荐DLBCL一线治疗推荐26中枢神经系统预防下列情况需进行中枢神经系统预防：中高危、高危患者，尤其及两个以上部位结外累及或LDH升高的患者，有CNS侵犯的风险；鼻旁窦、睾丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者；预防方案4-8次鞘内注射MTX±Ara-c或3-3.5g/m2全身用药；