结直肠癌的化疗

结直肠癌的化疗1精选课件结直肠癌(CRC)结直肠癌占恶性肿瘤的10～15％。是美国及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经济的发展和膳食结构的变化，其发病率在逐年提高。新诊断病人约有30～50%已进展为转移性CRC60～70％可接受根治性手术5年生存率:50-60%2精选课件3精选课件结直肠癌的治疗诊断晚期局部肿瘤(可切除)辅助性化疗手术治愈局部晚期手术+/-局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发60%40%辅助性化疗45%4精选课件化疗指证术前化疗：分化程度低、侵及广泛计划行保肛手术术后化疗：侵及浆膜层以外（粘膜下层淋巴丰富）有淋巴或血型转移切缘阳性或有淋巴管/血管癌栓

5精选课件DukesC期结直肠癌的辅助化疗：

5-FU+FAImpact,Lancet19953年生存率 对照 5-FU+FADukesB 90% 88%DukesC 64% 76%Total 78% 83%p=0.029-复发率下降45%-死亡率下降30%6精选课件化疗的有效性可使DukesC的结肠癌病人S5提高5％；

与放疗结合使DukesC的直肠癌病人S5提高10％比较有效的药物：5-FU类、MMC、亚硝脲类、DDP、草酸铂、CPT-11等7精选课件结直肠癌常用化疗药物

5FU：是治疗结直肠癌主要药物作用机制：属抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成。8精选课件5-FU总缓解率约15～21％腹部30％皮下15％淋巴结25％肺5％肝20％生存期提高不理想迫切需要改善提高5－FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。

CFCF＋5-FdUMP＋TS三元复合物

5氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶

长时间灌注根据细胞增殖动力学原理

改进5－FU的分子结构，提高其活性9精选课件荟萃分析的结果: 5FU+叶酸(FA)*缓解率显著提高 生存期无改善P<10-7

11%5FU单药n=578缓解率%

1008060402000 8 12 18 24 30 36 42 485FU5FU+FA患者的%月

AdvancedCRCMeta-AnalysisProject.JCO199223%

5FU+FAn=803转移性结直肠癌化疗

增强5-FU的活性:5-FU单药or5-FU+FA?10精选课件5-FU推注vs5-FU持续静脉滴注:

荟萃分析1=Meta-analysisGroupinCancer,JCO19982=Meta-analysisGroupinCancer,JCO199811精选课件缓解率PFS生存期l毒性用法推注5-FUBolusMAYOCLINIC+++中性粒细胞减少+++腹泻+USA滴注LV5FU2DeGramont+++++(+?)中性粒细胞减少++黏膜炎+腹泻+FRANCEAIO++++++(+?)中性粒细胞减少+黏膜炎+腹泻++GERMANYTTD+++++中性粒细胞减少+黏膜炎+腹泻++SPAIN5-FU推注或滴注?12精选课件口服氟尿嘧啶类药

第一代 -口服5-FU -口服替加氟（Tegafur）第二代 -优福啶（UFT） -氟铁龙（去氧氟尿苷DFUR）

：

通过存在于肿瘤组织中的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase）转换成5－FU。

PyNPase酶在肿瘤组织中的活力明显高于正常组织和血清第三代 -希罗达（XELODA）

13精选课件希罗达(capecitabine)体内经羧酸酯酶代谢成5’-DFCR

转变成5’DFUR(氟铁龙)5Fu(肿瘤组织内)临床前：抗肿瘤活性>5FU或5’DFUR

对5FU

耐药细胞株有活性以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。II

期：各种用法有效率21%，加入LV

不增加疗效(24%)14精选课件Capecitapine的体内活化

CE:羧酸脂酶TP：胸腺嘧啶磷酸化酶

CyD：胞苷脱氨酶

肝

肠道胸苷磷酸化酶肿瘤

Capecitapine（XELODAR）

CapecitabineCE

5’-DFCRCyD

5’-DFUR

5’-DFCRCyD

5’-DFUR

TP

5-Fu15精选课件5Fu与Xeloda给药后在不同组织中5Fu平均浓度

正常肠道内

正常肠道组织:血浆

原发肿瘤组织:血浆

105

XelodaR5-Fu

16精选课件治疗结直肠癌的新药口服氟嘧啶类药

希罗达（

Capecitabine）叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂

(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331)拓扑异构酶I抑制剂：开普拓(CPT-11)草酸铂(奥沙利铂,L-OHP)17精选课件乐沙定

（奥沙利铂/草酸铂）第三代铂类化疗药第一个具有1,2－二氨基环己烷（DACH）基团新铂类化疗药18精选课件作用机制乐沙定T--A-G-TG-G-CC-AC-C--GG-G:55%G-A:31%DNA合成乐沙定

（奥沙利铂）：与DDP一样，与DNA形成铂链加合物。

但更有效力:较少加合物产生同样的细胞毒作用DNA损害触发程序性死亡19精选课件奥沙利铂是一种新的抗癌药物，与顺铂和卡铂无交叉耐药，有广泛的抗瘤谱，可用于：

结直肠癌的一线、二线治疗晚期卵巢癌的一线治疗和复治20精选课件

随机LV5FU2LV5FU2+乐沙定

(FOLFOX4)

欧洲一线治疗晚期结直肠癌III期临床试验乐沙定

/5FU-LV－一线方案治疗晚期结直肠癌deGramont等21精选课件

客观疗效评价病例数：409例LV5FU2

乐沙定

+LV5FU2p总有效率22.6%51.2%0.001给药方案：每2周重复，直至疾病进展LV5FU2：FA200mg/m2，2小时输注＋5-FU400mg/m2静脉推注，5-FU600mg/m2,22小时持续输注，d1、d2给药。乐沙定＋LV5FU2方案：在同样的LV5FU2方案中加乐沙定85mg/m2,2小时输注，第1天。，22精选课件

中位无进展坐标,p=0.0001

无

进展生存0204060801000102030405060%周LV5FU2:26.4周

乐沙定

+LV5FU2:37.9周23精选课件

乐沙定

：安全、耐受性好轻微的血液毒性无肾脏毒性 肾功能不全的病人能用全量胃肠道毒性能克服恶心、呕吐、腹泻无耳毒性可逆的神经毒性24精选课件神经毒性无耳毒性急性肢端和口周感觉迟钝寒冷可加重2－3天内消退累积性感觉神经病变治疗停止后可逆25精选课件

乐沙定

一线治疗转移性结直肠癌的主要有效药物与5FU有协同作用能与许多已确定的和新的药物联合应用安全，耐受性好，特别血液系统毒性极轻微26精选课件

开普拓®:开发过程

1966:发现喜树碱(CPT),水溶性差,毒性大1970-72:

I

期临床1985:发现喜树碱特异性作用于DNA拓扑异 构酶I

开发研究喜树碱衍生物 CPT-11/伊立替康

第一个特异性DNA拓扑异构酶I抑制剂喜树27精选课件转移性结直肠癌:开普拓出现前的治疗策略晚期CRC1线治疗的要点:化疗比最佳支持治疗对生存期(11月Vs6月)和生活质量有益处被医生接受5-FU/FA为治疗之选择(20-25%ORR)5-FU静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案(但美国为5-FU静脉推注)

晚期CRC2线治疗的要点:

5-FU不同给药方案

无证据表明生存期延长28精选课件目前适应症:1线与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗晚期结直肠癌患者(1999年7月)2线单一用药，治疗晚期结直肠癌(1995/1996/1998)开普拓定位及适应症29精选课件

美国 欧洲方案 100-125mg/m2/wk 350mg/m2

for4outof6wks q3wks研究数 3 4病人数 304 455缓解率 13% 13%稳定率 49% 42%PFS* 4月 4月生存期 9月 9.5月开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效

2期临床研究*PFS=无进展生存期30精选课件开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效

Ⅲ期临床研究设计 V301(1) V302(²) CPT-11vsBSC* CPT-11vs5FU滴注病人数 18990 127129中位生存期(月) 9.26.5 10.88.5 (p=0.0001) (p=0.0035)1年生存率 36%14% 45%32% x2.6 x1.4 (1)D.Cunninghametal,ASCO98andLancet1998(²)E.VanCutsemetal,ASCO98andPh.Rougier,Lancet1998

31精选课件结直肠癌1线化疗的疗效PHASEII实验(1995)

方案:单药治疗 缓解率-每3周:350mg/m2/(Rougier) 18%-每周125mg/m2x4/6(Conti/Pitot) 32% /24% -毒性分级：3-4 腹泻 22-56%

中性粒细胞减少 56%PHASEII随机实验(1999)

开普拓vsFU-FA(Mayo) 缓解率:15.4%vs9.9%

中位进展期:6.4vs3.9mths

32精选课件随机化开普拓

(350mg/m2)q3wks

(N=82)5-FU推注

/FA

(425mg/m2/20mg/m2)x5q4wks

(N=77)OR开普拓+5-FU/FA:一线化疗新的标准选择(1999)V239:结直肠癌一线化疗开普拓有效33精选课件此研究确认开普拓单药为结直肠癌一线化疗有效和易处理的药物主要的毒副作用开普拓为腹泻和发热性中性粒细胞减少

5-FU推注x5d/FA为粘膜炎

开普拓单药与5-FU推注x5d/FA相比，缓解时间和TTP显著延长V239:结论开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效34精选课件开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效

欧洲III期临床(结论)治疗转移性结直肠癌,开普拓联合用药与5-FU/FA单用相比,显著:

延长生存期和TTP

缓解率提高

保持生活质量

防止体能状态的快速恶化