注意力缺陷多动障碍发病机制及治疗的研究进展

注意力缺陷多动障碍发病机制及治疗的研究进展

注意力缺陷运动障碍（advd）是儿童和青少年最常见的神经行为障碍。主要特点是注意力低下、运动障碍和冲动。全球儿童和青少年的发病率约为5.29%。ADHD常共患对立违抗障碍、品行障碍、学习困难等其它精神疾病,如不能得到及时治疗,1/3~1/2患儿症状会持续到青春期、成年,甚至会持续终身,对个人、家庭和社会产生深远的负面影响。ADHD的病因及发病机制复杂,遗传、环境、解剖及神经递质等是目前研究的热点,其中讨论最热门的神经递质包括多巴胺(dopamine,DA)和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)。两者都属于单胺类神经递质,对大脑神经精神活动起到了相互协调的作用。目前很多研究都侧重ADHD与多巴胺系统缺陷有关的理论,如JMSwanson等指出:“关于ADHD的众多理论中,多巴胺缺陷理论是经得起时间检验的。”ADHD多巴胺假说常常建立在多巴胺能的奖赏理论基础上。但亦有研究提出中枢系统去甲肾上腺素的调节异常与ADHD的病理生理有关,提出NE通路的变化可能与ADHD前额叶环路的调节异常有关理论。大脑内去甲肾上腺素神经元可调节注意力、学习和记忆、意识、情绪、睡眠-觉醒周期、警觉、焦虑和疼痛、神经内分泌等。ADHD患儿常常存在注意力、学习和记忆、睡眠、情绪障碍等,均表明NE系统与ADHD发病关系密切。笔者从这两种递质的代谢及受体、基因角度综述两者之间的联系及其与ADHD的关系。1da和非氧化酶基因DA、NE合成的前体是酪氨酸(tyrosine,Tyr),Tyr被酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)催化,形成多巴,随后在多巴脱羧酶催化作用下,脱去羧基形成多巴胺(dopamine,DA),DA被多巴胺-β-羟化酶(dopamine-β-hydroxylase,DβH)催化形成NE。TH是DA和NE合成的限速因子,DβH是NE合成的必须催化酶。这说明DA和NE在递质合成方面是相互联系、相互制约的。VReja等提出TH基因在腹外侧延髓的表达自发性高血压大鼠(spontanetuslyhypertensiverats,SHR)多于WistarKyoto(WKY)大鼠,表明SHR的NE代谢的失调。其中SHR被认为最具有特征性及目前最合适的ADHD模型。而之后DLeo等提出SHR的TH的表达量是明显低于正常大鼠的。有研究证实DβH基因多态性与ADHD有关,此基因突变会引起ADHD特征症状,如注意力缺陷、冲动抑制差、前额叶执行功能的减弱等。2dat和工伤型基因检测DA和NE在突触间隙内清除的主要形式是重摄取,占释放总量的3/4,这个过程依赖于突触前膜特异的多巴胺转运体(dopaminetransporter,DAT)和去甲肾上腺素转运体(norepinephrinetransporter,NET),使DA和NE在突触扩散之前迅速灭活。目前西药治疗ADHD以哌甲酯(精神兴奋药)作为一线用药,其作用机制主要通过干预DAT和NET对DA和NE的再摄取,从而提高突触间隙DA和NE水平来发挥短期治疗作用。而非精神兴奋药托莫西汀可以明显减轻临床症状,其通过选择性干预NET,从而提高突触间隙NE水平来发挥治疗作用。ACCarpenter等观察DAT敲除的大鼠在青春期前表现出明显的多动现象,但是Y字迷宫实验和高架十字迷宫实验结果却表明DAT的减少对神经行为影响很小,如认知和焦虑。说明在DA通路水平对认知和情绪行为的影响是多因素。之后有研究指出DAT在ADHD患者并没有改变。有研究证实NET基因多态性与ADHD有关。但是由于基因研究具有种族、地域差异性,所以关于转运体基因的研究有一定的局限性。3mao-a基因多态性与adhd酶降解是儿茶酚胺失活的最终步骤。DA和NE的降解代谢酶均为单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)。MAO有两种亚型,MAO-A主要降解NE,而MAO-B主要降解DA。只是两者的代谢产物不同,在脑内NE的最终主要代谢产物是3-甲氧基-4-羟苯乙二醇(MHPG),外周NE的最终代谢产物是香草扁桃酸(VMA),从尿中排出的主要是后者。而DA的代谢产物在中枢主要是双羟苯乙酸(DOPAC),外周主要是高香草酸(HVA)。有研究表明MAO-A基因与ADHD有关,可能是ADHD的易感因素。关于COMT基因多态性的研究一度是ADHD的研究热点,但结果不尽一致,甚至矛盾。关于其代谢产物,研究较多的是HVA,如GGerra等指出ADHD与血HVA水平呈负相关。4信号抑制因子d4DA受体和NE受体均为G蛋白偶联受体。多巴胺受体(dopaminereceptor,DAR)分为D1样受体(D1和D5)和D2样受体(D2、D3、D4)两大类,D1样受体与额叶的执行功能相关,对记忆力及冲动性选择起关键作用;D2样受体中,腹侧纹状体的D2/D3受体与冲动的控制有关;D4受体与ADHD的关联主要在于注意力缺陷和多动症状。NE对α2肾上腺素受体有高亲和性,而对α1肾上腺素受体和β肾上腺素受体亲和性低,动物研究指出皮质α2肾上腺素受体对活动和注意力有重要作用。前额叶工作记忆功能通过激活α2A肾上腺素受体而改善,选择性α2A肾上腺素受体激动剂胍法辛被用于ADHD治疗。实验研究证实α2C肾上腺素受体的阻滞剂改善了ADHD模型大鼠的多动,α2C肾上腺素受体介导了多动,可作为ADHD治疗的潜在靶点。总之,α2C与α2A肾上腺素受体都与精神疾病如ADHD有关。肾上腺素受体激动剂目前成为了ADHD治疗的新方向。但从递质受体用于治疗的角度来说,如多巴胺受体激动剂左旋多巴,其可以增加DA释放并明显减轻帕金森症状,但是却不能用于ADHD的治疗,所以从治疗角度不能偏向认为ADHD是DA缺陷引起的。5da、ne系统缺陷理论DA和NE同属于儿茶酚胺类神经递质,从生物合成-清除-酶降解以及到最后释放到突触间隙与突触后膜的相关受体结合,两者具有相通性,但同时也具有特异性。TSagvolden等认为DA神经元的功能改变被认为是ADHD最主要的原因,但是仍然不能忽视NE神经元的作用。目前对ADHD发病机制的研究偏向于某个因素基因多态性研究,但无论是从样本量或地区差异,研究结果具有差异性,从基因角度不能单纯地认为与DA、NE或某个因素、系统相关,更多倾向于ADHD是个多基因病,可能是个人素质和环境相互作用的结果。关于ADHD与DA和NE系统缺陷理论,GFrancois提出多巴胺缺陷理论太过薄弱而不能被认为是既定的事实,且根据目前的资料,NE系统缺陷理论比DA缺陷理论还要薄弱。目前ADHD的治疗侧重于药物治疗,无论是经典的精神兴奋药物(托吡脂)还是非精神兴奋药物(托莫西汀)都是侧重于提高DA或NE的递质水平来发挥治疗作用。虽然都可以有效减轻ADHD的核心症状,但ADHD对患儿的影响更多的是后期带来的反社会行为、物质滥用、学习障碍等共病。目前所有的药物对ADHD长期疗效都不确切或无。所以ADHD发病与多巴胺或去甲肾上腺素缺陷有关的理论有利于目前药物特别是精神兴奋药物的使用