肝肺综合征发病机制的研究进展

肝肺综合征发病机制的研究进展

肝肺综合征是指晚期肝肺血管扩张和与其维持岳阳状况的异常低氧血症，以及相关的病理生理变化和临床表现。临床表现为基础肝疾病和严重低氧血症。HPS是肝脏疾病终末期的一种严重肺部并发症,其诊断条件包括:无原发心肺疾患的终末期肝病、吸气时动脉氧分压(PaO2)<70mmHg或(和)肺泡—动脉氧分压差>2.67kPa、二维对比增强超声心动图或多聚白蛋白肺灌注扫描其肺内分流率>7%。按此标准,在晚期肝硬化患者中,发病率为5%～29%,预后差。1病理改变和疾病机制1.1hps的病理特性肺内微循环小血管扩张,这可能起源于毛细血管网前小动脉张力下降,目前认为可能与血管再生、重塑有关。1.2hps的感染机制1.2.1nos抑制剂考虑HPS患者肺内扩血管物质与缩血管物质比例失衡,导致肺内血管扩张,近来研究较多的是一氧化氮(NO)和内皮素。NO在HPS发病机制中的作用成为研究热点。HPS时肺内NO生成增多,NO在肝硬化的高动力循环状态中起重要作用。Cremona观察到HPS患者呼出气体中NO含量是健康人的3倍,肝移植术后3个月患者呼出气体中NO含量又恢复正常。HPS患者使用NO合酶(NOS)抑制剂亚甲蓝,患者的低氧血症可能得到迅速纠正。肺内NOS有2种:诱导型(iNOS)和内皮型(eNOS),文献研究表明HPS肺组织和肺血管多为eNOS活性增强,iNOS活性无明显变化,说明肺内NO生成增多是肺内eNOS活性增强结果。同时,eNOS活性增强所致低氧血症、过度通气、肺泡—动脉氧分压差增加、对去氧肾上腺素(新福林)反应降低,这些改变都可被NOS抑制剂所逆转。HPS患者体内代谢产物的蓄积也是eNOS合成增多的原因之一。目前的共识是:肺血管内吞噬细胞的iNOS活性表达升高使肺内NO产生过多,导致HPS发生。1.2.2并发症及其病理改变①肺泡通气/血流比例失调:由于肺血管扩张,肺泡血流增加,肺泡通气/血流比例失调,形成功能性的右向左分流;此外,肺血管扩张多出现于肺的中下叶,加之患者直立时,重力使肺下叶的血流增加,加重肺泡通气/血流比例失调,患者出现直立性低氧血症。②弥散障碍:肺血管扩张和血管壁的增厚,增加弥散距离;肝硬化患者呈高动力循环状态,肺泡血流时间减少,加重弥散障碍。③肺内动-静脉解剖分流增加:HPS的另2种病理特点是肺内蜘蛛痣和动静脉交通的出现,形成右向左分流,即解剖分流;仅仅出现肺内蜘蛛痣,吸氧治疗有效;出现动静脉交通,吸氧治疗无效,肝移植后仍无改观。2低氧主诉及两种诉讼类型HPS既往无任何可引起低氧血症的心肺疾患,其主要临床表现为伴随慢性肝病出现的呼吸系统症状和低氧血症。常见主诉为逐渐加重的活动性呼吸困难;此外,还有发绀和杵状指。典型患者表现为直立性低氧血症,习惯半卧位,这是由于重力影响,立位时肺血管扩张使肺底血流量增加所致。直立性低氧血症敏感度较低,常见于较严重HPS患者。临床表现为呼吸困难、紫绀、杵状指、肝掌、蜘蛛痣。3hps诊断标准HPS的诊断标准包括临床三联征的特征:具有慢性肝病或门脉高压;肺泡-动脉氧分压差增大;肺内血管扩张的证据。目前HPS诊断标准应为:肝硬化基础上+肺血管扩张+直立性低氧血症(PO2<70mmHg);如果没有直立性低氧血症,说明仅仅有肺血管扩张,没有达到HPS。PO2虽是常用的反映氧合能力的指征,但是在低氧条件下,容易被过度通气和高动力循环所代偿,因此在诊断中,不如肺泡—动脉氧分压差敏感。4辅助检查4.1及时进行动脉血气分析动脉血氧饱和度检查简单、无创,可初筛监测慢性肝病合并呼吸困难,杵状指及接受肝移植评估的患者,如伴有低氧血症或血氧饱和度(SpO2)下降应及时进行动脉血气分析。由于半数动脉血氧饱和度正常的肝硬化患者结果为假阴性,所以患者的动脉血氧饱和度只要≤97%时就应该进行动脉血气分析以获取真实氧合情况。病史及体格检查高度支持HPS诊断时,动脉血气分析采血应在呼吸室内空气时进行,HPS患者动脉血气分析结果为肺泡-动脉氧分压差增大可以伴有或不伴有低氧血症。肺泡—动脉氧分压差正常范围随年龄增加而增长并且在健康人中变异较大,使用年龄校正的肺泡—动脉氧分压差可以明确诊断。4.2超声波检测法经胸腔对比超声心动可用于确诊有无肺内血管扩张。正常超声心动检查后给患者静脉注射双氧生理盐水,进入体内后形成微气泡,可以通过超声波检测到。HPS时存在肺内分流,右心室回声模糊粗糙,超过3次心跳以上时间后对比剂进入左心室。40%的肝硬化患者对比超声心动结果异常,只有少部分因血管扩张导致低氧血症符合HPS的诊断。4.3肺内血管分流形成诊断静脉注射的放射标记白蛋白聚合物直径较大,约20μm,通常会滞留于肺微循环内,通过闪烁显影会确定肺的摄取量。存在肺内血管分流时,一部分聚合白蛋白流经肺脏进入体循环。一项研究表明,PaO2<60mmHg的患者中,HPS患者MAAscan检查阳性;而同样程度低氧血症的慢性阻塞性肺气肿患者结果却为阴性,提示此方法具有良好的特异性。另有报道认为利用TC-MAA肺灌注扫描显示HPS组肺外分流率明显高于肝硬化组和健康对照组。4.4氧化碳散射量对比HPS患者的肺功能检测多为异常,但不具有特异性。一项关于18例HPS患者的研究中,15例一氧化碳弥散量低于预测值80%。还有一项研究提示,测定HPS患者肺一氧化碳弥散功能,对于HPS的早期诊断具有重要的参考价值,肺内血管扩张者实际上存在着肺泡与毛细血管之间的氧气弥散失平衡。4.5hps的检测HPS患者胸部CT可显示肺远端血管扩张,有大量异常的末梢分支,可提示HPS的存在,但无特异性。胸部CT排除低氧血症的其他原因:肺气肿、肺纤维化等。薄层CT扫描显示HPS的肺段动脉直径与邻近支气管直径的比率明显大于无低氧血症的肝硬化患者。4.6线胸片的测定在HPS时表现无特异性,立位时X线胸片可见到在两肺基底部显示间质性浸润,为血管扩张的阴影,平卧时消失,尚需与肺间质纤维化相鉴别。5治疗5.1一般治疗包括治疗原发病,改善肝脏功能或延缓肝硬化的进程,减低门静脉压力,有可能减少肺内右向左分流。5.2氧气和高压氧室适用于轻型、早期HPS患者,可以增加肺泡内氧浓度和压力,有助于氧弥散。5.3以合并hps者为依托,移植后其病死率及并发症肝移植是治疗HPS唯一有效措施,可逆转肺血管扩张。HPS合并的进行性低氧血症可作为肝移植的适应证。有学者认为HPS在肝硬化中的发病率为5%～29%,如不进行肝移植其病死率可高达41%。还有报道认为85%以上的患者术后低氧血症明显改善,但是移植后低氧血症改善的时间长短不一,有的1年以上。另外,合并HPS者肝移植后病死率明显增高,特定的术后并发症有肺动脉高压、脑栓塞或出血、术后低氧血症;需要更长时间的辅助机械通气。过去曾采用变换体位或吸入NO改善气体交换,后来研究集中在围手术期药物治疗HPS以提高生存率。5.4饱和度下降的hps患者的治疗PaO2<60mmHg或活动后氧饱和度下降的HPS患者的主要治疗是给氧。由于给氧可以影响肺血流,减轻肝细胞损伤,因此氧疗是有益的且风险较低。5.5肝内门体分流术联合放射性核素肺灌注扫描曾有报道分析经颈静脉肝内门体分流术治疗7例肝硬化伴HPS患者的疗效,其中6例氧合改善。另有报道4例经颈静脉肝内门体分流术治疗后6个月动脉氧分压提高20mmHg,经过连续放射性核素肺灌注扫描,发现经颈静脉肝内门体分流术治疗后肺内分流及心输出量增加,提示其改善的氧合不是通过纠正肺内血管扩张起的作用。也有经颈静脉肝内门体分流术治疗改善氧合失败甚至其治疗后发生HPS的报道。因此,经颈静脉肝内门体分流术治疗HPS尚无定论,需要临床试验进一步验证其效果。5.6药物及血浆置换目前还没有治疗HPS的有效药物,有小样本非对照试验结果认为拟交感神经药,生长抑素,阿米三嗪等药物及血浆置换对HPS无效。曾有报道2例儿童HPS患者使用阿司匹林可提高动脉血氧合;另外有开放试验报道大蒜素治疗HPS有效,后来连用6个月大蒜素粉剂观察其疗效,15例患者有6例PaO2提高10mmHg,1例患者连用1.5年后低氧血症得以纠正。6hps程度的影响大多数HPS患者肺血管扩张逐渐加重,低氧血症日益恶化,自发缓解者少见。随访发现未进行肝移植的HPS患者病死率明显增高,死亡原因为肝功能衰竭并发症和HPS引起的严重低氧血症,提示HPS是影响肝硬化患者预后及发生门脉高压并发症的重要因素。另有一项研究表明即便轻度低氧HPS患者,夜间睡眠时氧饱和度也会明显低于无HPS的肝硬化患者。观察HPS程度与肝移植结局关系时发现术前PaO2≤50mmHg或同时聚集体白蛋白分流≥20%明显预示术后死亡发生。及早诊断HPS并采用相应治疗对改善其预后有很大帮助,由于HPS