药物性肝损害的中草药

药物性肝损害的中草药

随着中医药临床应用的广泛应用，其副作用和副作用也在增加。特别是对于中医药及其复方制剂的滥用，导致医物性肝脏损伤的比例较大。本文就近年来文献报道较多的致药物性肝损害的中草药作一综述如下,以期引起医学工作者对中草药肝毒性的认识和重视。1单味药1.1肝胰腺组织病理学检查为薯蓣科植物黄独(DioscoreabulbiferaL.)的块茎,又名黄药、黄药根、黄独等。其性味苦寒,有消痰软坚、凉血解毒之功,常用于治疗甲状腺肿大。较早时蒋兆芬报道了17例用黄药子引起药物性肝损害的患者,其临床表现主要为:胃纳减少,乏力,恶心及肝脾肿大和黄疸。肝功能检查示:谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)均升高。宋崇顺等对黄药子的毒性进行实验观察,发现实验动物(狗)的肝中央静脉高度扩张充血,肝窦扩张瘀血,肝细胞普遍较疏松,有的呈空泡样变和气球样变及小灶性坏死,汇管区都可见淋巴细胞浸润和嗜酸性细胞浸润,且肝损害的程度与给药的剂量和时间密切相关。廖正秋等报道16例因甲亢、甲状腺瘤、纤维瘤等使用黄药子(大多数用量为10g/d,最大使用量为30g/d)患者,在使用10天至4个月后出现黄疸、乏力、纳差等临床表现,其中肝肿大13例,脾肿大1例,腹水2例;实验室检查示:ALT>200U/L者15例。金安萍报道1例患者口服黄药子后,ALT为541.8U/L,提示药物性肝损害。其临床表现为:高热、皮肤点片状红斑,与一般报道不同。1.2亚急性毒性试验系菊科植物三七草[Gynurasegetum(Lour.Merr.)的根,又名牛头七、土三七。其性味温淡,具有散瘀止血、消肿止痛之功,临床主治跌打损伤,瘀血肿痛。侯景贵等报告2例患者服用菊三七(一例服用量为45g/d,连续十余天;另一例服用量为36g/d,连续五十余天)后,出现腹痛恶心、呕吐、腹水、肝腹肿大、黄疸,短期内肝功能衰竭死亡。尸检病理变化主要是肝小静脉内膜炎(肝小静脉内膜明显增厚)并纤维化,导致管腔狭窄甚至闭塞,引起血液回流受阻,肝窦明显扩张、瘀血,肝细胞受压而萎缩、变性与坏死。刘宝庆等在动物实验中,以菊三七碱注射液50mg/kg腹腔注射,隔日1次,造成动物急性中毒模型,注射6次后动物全部死亡。其病理表现为:肝脏呈广泛急性坏死。在亚急性毒性试验中,动物病理表现则为:肝脏出血、瘀血、变性、坏死,肝小静脉周围纤维组织增生。王希海等在动物实验中发现,菊三七中的双稠吡啶生物碱能使肝细胞RNA酶活性下降,致使RNA和DNA的合成能力下降,细胞不能有丝分裂,从而形成多核巨细胞,并进一步引发肝细胞坏死。廖剑英也报道2例患者因感冒自服土三七约0.5kg,1周左右出现腹痛、腹水、肝脾肿大、黄疸等肝功能衰竭而相继死亡。1.3急性中毒者为菊科植物苍耳(XanthiumsibiricumPatr.ex.Widd)的果实。其性味苦温,有散风邪,通鼻窍,祛风湿,止痛的功效,为鼻科常用药。庄国康等报道儿童服用苍耳子5-6粒后出现中毒现象:恶心呕吐,腹痛,腹泻或头痛,头晕,抽搐,嗜睡等消化神经系症状,继之出现肝区疼痛,肝肿大,黄疸,ALT升高及血糖降低,甚至出现心、脑、肾等实质性脏器的损害,最后死于肝、肾功能或呼吸循环衰竭。王希海报道苍耳子急性中毒者表现为:肝肿大,病程迁延者肝轻度萎缩,包膜散在出血,质轻切间呈土黄色,夹杂不规则红色网状条纹。镜下呈弥漫性坏死,肝窦明显扩张,肝细胞大部份变性坏死,多数细胞核浓缩、破裂或溶解。武谦亮报道5例食苍耳子后出现中毒性肝炎,患者表现为:肝肿大,肝区痛,黄疸,严重者出现消化道出血。尸检可见中毒性肝坏死等病理性改变。胡志华报道1例炒服苍耳子末250g后出现低热、头痛、右上腹阵发性疼痛、恶心、呕吐、食欲减退、尿黄、厌油等症,检查尿胆红素(+),ALT320U/L。1.4治疗有机溶剂为肝损伤为蓼科多年生草本植物何首乌(PoygouummultifLorumThumb)的块根。其味苦甘涩,能补益精血,截疟解毒,润肠通便。古人多认为何首乌无毒,但近年来对其毒副作用时有报道。其中肝毒性报道有:叶亲华报道1例因头发早白服用中药(以何首乌为主)2剂后出现肝区叩痛,乏力,纳差,尿黄,ALT>600U/L,尿胆红素(+)。经治愈后又以何首乌50g/d泡水代茶饮,十余日后(共约800g)再次出现上述症状。牛建海报道1例患者先后两次服用何首乌片,7天后出现严重肝损害:乏力,纳差,厌油等,10天出现黄疸,查ALT2000U/L,AST190U/L,Dbil137μmol/L,总胆红素Tbil154μmol/L。张栩报道6例因服用何首乌致肝损害患者,临床多以巩膜黄染、纳差、肝肿大为主;实验室检查:ALT400-500U/L,AST亦有升高。盛家琦认为何首乌所致肝损害患者有遗传性肝代谢缺陷,而何首乌可能为肝损害发生的诱发因素。1.5药物性肝毒性系卫矛科雷公藤属植物雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)的根叶及花,又名黄藤、断肠草等。其味辛,有大毒,能祛风除湿、消肿止痛、活血通络。近年来用其治疗类风湿性关节炎、肾小球肾炎等取得了一定的效果,但其相关的肝毒性也不容忽视。较早时徐速报道了4例患者因服用雷公藤糖浆而出现中毒表现:恶心呕吐、纳差、腹痛、肝肿大、肝肾叩击痛等。部分死亡病例病理学检查示:肝细胞内脂肪沉着,成灶性坏死,以小叶中央显著,汇管区炎细胞浸润、纤维组织增生,肝细胞、毛细胆管及星状细胞有胆汁淤积。周玉芳等报道1例患者使用雷公藤总苷20g/次,每日3次,使用30日后出现四肢无力、纳差、厌油腻等症状,肝功能示:ALT375U/L,AST334U/L,提示药物性肝损害。李正明报道1例因口服雷公藤11个月致药物性肝炎者,临床表现为:乏力、食欲减退、恶心、尿黄。实验室检查示:ALT507U/L,Tbil157U/L。1.6动物红细胞的急性毒性试验为楝科植物川楝(MeliatoosendanSieb.etZucc)的成熟果实,又名川楝子、金铃子。其性味苦寒,有舒肝理气、泻火止痛、杀虫的功效。主要成分有苦楝素、苦楝贴萜生物碱等。洪庚辛等以苦楝素20mg/kg给兔灌胃2次,发现动物肝细胞中度变性;当剂量增至40mg/kg时,兔肝细胞重度肿胀,胞核缩小,染色质融合成片,肝窦狭窄。进一步实验发现,以20g/kg·d给猴连续灌胃3天后动物死亡,镜检:动物肝细胞素离散,胞核消失,枯否细胞明显肿大,毒性可随单次剂量增加而增加,作用慢而持久,具有累积性。临床报道苦楝引起中毒性肝病的中毒剂量差别较大,有报道食入果实6-8个即引起中毒者,亦有报道食用因苦楝子致死的猪肉而出现肝损害,临床表现多为黄疸,肝肿大,肝区疼痛等,实验室检查ALT升高。1.7药物性肝损伤艾叶常用量为3-9g,过量可引起肝细胞的代谢障碍。王炳森报道1例患者口服艾叶100g左右,约半小时后出现恶心呕吐等消化症状,继而出现乏力、震颤、痉挛等神经系统症状,数日后出现肝肿大、黄疸、胆红素尿等。尸检:肝脏肿大;镜检:肝细胞有颗粒变性,脂肪变性和炎症。又如中药望江南,张秋菊报道其毒性蛋白通过抑制细胞内蛋白质等生物大分子合成而杀死细胞,患者中毒临床表现包括消化道、神经及循环方面的症状及体征,同时出现肝、肾功能的损害而表现为黄疸、少尿等。引起药物性肝损害的单味中草药还有很多。刘平总结认为:在毒性试验中,明确能对动物造成不同肝损害的药物除上述之外还有:四季青、地榆、天花粉、斑蝥、蓖麻子。另有鱼胆、海兔、雄黄、生棉子油等外用药误内服后亦可致不同程度的肝损害;而金不换、白屈菜则可引发免疫变态反应而导致急性肝炎。2中药2.1肝损害者的临床表现和病理表现曹淑芬等报道15例患者因不同部位关节痛或腰痛服用壮骨关节丸25-90天后,出现恶心呕吐,食欲下降,实验室检查提示为胆汁淤积型肝功能损害。刘天舒等报道1例口服壮骨关节丸致肝损害者,其临床表现为肝内胆汁淤积型。病理表现为:肝细胞胞质内见胆汁淤积及微小脂肪空泡形成,提示为微泡性脂肪变性。此种病理类型预后较差,常发展为肝性脑病、肝肾综合征等肝病终末期的表现。郭丽珠报道该院76例中成药致肝损害者,其中有37例因服用壮骨关节丸所致。临床表现为皮肤瘙痒、大便灰白、黄疸;实验室检查示:ALT明显升高。提示服用壮骨关节丸引起肝损害的病理改变以胆汁淤积为主。邓培媛经动物实验证实,壮骨关节丸中的独活所含有的异补酯素、欧芹属乙素和花椒素可致小白鼠肝坏死,而另一成份淫羊藿亦可致小白鼠肝脂肪变性。2.2小柴胡汤是否会诱发急性肝损伤Itoh等报道40例服用小柴胡汤患者,有9例在服用过程中转氨酶升高及出现黄疸,肝组织活检证实为急性肝损害;停药后肝功能恢复正常,其中4例再次服药后复出现肝损伤;表明小柴胡汤确能诱发急性肝炎,其机制可能与小柴胡汤的原浆毒有关。有报道小柴胡汤及其类方提取剂的不良反应,其中多例为肝功能损害(小柴胡汤5例,小柴胡合柴朴汤、小柴胡加桔梗石膏汤各1例)。2.3毒性变化及临床表现报道较多的有复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片等。郭丽珠报道此类药引起肝损害14例(其中消银片7例,复方青黛胶囊3例,克银丸3例,银消散1例)。患者临床消化道症状较突出,如恶心呕吐较明显,但皮肤瘙痒、大便灰白者表现不明显。ALT与AST升高均显著,多在500-1000U/L以上,提示其损害以肝细胞坏死为主。韦诗云报道2例患者服用青黛丸10-20天后出现乏力、纳差、黄疸及肝细胞损害。何支旺报道1例患者服用复方青黛丸亦出现重度肝损害。金崇萍等报道1例患者因服用克银丸十余天后出现严重肝损害,以恶心、乏力、腹胀、黄疸为主要临床表现。实验室检查示:ALT1084U/L;AST428U/L;总胆红素73μmol/L。2.4药物性肝损害患者,尤其是血清ast、alt和8.以消核片报道较多。吴秀芬报道6例服用消核片出现药物性肝损害者,其中4例出现中、重度黄疸,2例无黄疸,3例有肝区叩痛。实验室检查示:ALT150-465U/L,AST92-607U/L,Tbil99.2-163μmol/L,Dbil72-124μmol/L。张绪清等总结该院收治的30例因服用消核片出现药物性肝损害患者,发现其有以下几个特点:(1)血清AST升高明显,超过ALT,两者分别为(407.2±203.7)IU/L和(278.1±166.2)IU/L。(2)绝大多数患者有明显黄疸,且黄疸持续时间较长,半数以上患者超过8周。(3)半数以上患者凝血酶原活动度明显异常,其中4例低于40%,达到急性肝衰竭的诊断标准。(4)病理改变与病毒性肝炎基本相同,但肝内胆汁淤积明显,而肝细胞脂肪变性不明显。2.5中白砂糖胶囊、白复康试剂、白蚀丸的出现梁兵等报道服用该类药致肝损害者29例,其中白癜风胶囊10例,白复康冲剂8例,白蚀丸6例,白癜风1号5例。作者认为与此类药中含有已知肝毒性的何首乌、补骨脂等药物有关。3物碱能致肝