肝癌肝移植的进展和展望

肝癌肝移植的进展和展望1整理ppt技术已日臻成熟：1977至2000年肝移植400余例，至

2010年5月：17,687例(CLTR资料)亲体肝移植显著增加：

1404例（至2010年5月，CLTR资料）

肝移植总体生存率：1年-78.5％，5年-62.5％肝移植逐渐规范化

《肝脏移植技术管理规范》2006年4月

《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》2006年7月

《人体器官移植条例》

2007年5月

《中国肝移植手册》2007年8月中国肝移植现状2整理ppt中国肝移植世界第二大国3整理ppt中国大陆良、恶性疾病肝移植生存率比较Benign(51.8%)

76.7%83.8%78.8%76.1%71.6%55.8%49.2%Malignant(48.2%)Cumulativesurvival(%)Survivaltime(month)BenigndiseasesvsMalignantdiseases:PLogrank<0.001(1993–2009.3)HCCaccountfor50%5-ySurvival50%BeyondMilan50%欧美仅5-10％为肝癌(1993–2009)4整理ppt

我所肝癌肝移植的结果

Cumulativeanddisease-freesurvival(2001~2009)Cumulativesurvival

1-year:84.2%3-year:68.3%5-year:65.5%Disease-freesurvival

1-year:79.8%3-year:72.9%5-year:65.4%n=586n=5865整理ppt

我所符合Milan标准肝癌肝移植的结果

Cumulativeanddisease-freesurvival(2001~2009)Cumulativesurvival

1-year:89.0%3-year:80.2%5-year:80.2%Disease-freesurvival

1-year:91.6%3-year:88.5%5-year:84.5%n=257n=2576整理ppt肝移植治疗肝癌-适应证的选择－面临挑战活体肝移植－可供选择转移复发的预测－有待突破个体化免疫抑制－发展方向转移复发治疗－联合应用7整理ppt肝癌肝移植适应证的选择Authorsn筛选标准5y-OSMazzaferro,NEJM1996Milan标准

48Single＜5cm,3nodles＜3cm74%(4y)Bismuth,SeminLiverDis,199945Single＜3cm,3nodles＜3cm74%Llovet,Hepatology199979Single＜5cm75%Yao,Hepatology2001UCSF64Single＜6.5cm,3nodles＜4.5cm73%Mazzaferro,LancetOncol20091556Up-to-seven,withoutmicrovascularinvasion71.2%适合中国国情？8整理ppt“杭州标准”无门静脉癌栓肿瘤累计直径≤8cm,

术前AFP<400ng／ml

组织学分级为高／中分化n=195

5-yOS:70.7%5-yDFS:62.4%Transplantation,2008,85:1726-329整理ppt“上海复旦标准”（SHFD）单发肿瘤直径≤9cm多发肿瘤≤3个且每个≤5cm、所有肿瘤直径总和≤9cm无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移JCancerResClinOncol.2009N=107810整理ppt随着标准的扩展（肿瘤数目、肿瘤直径的扩大）生存率必然会相应的下降From.11整理ppt讨论Milan标准扩大的前提

明确移植界所能接受的肝癌肝移植术后最低的5年生存率50%、60%、70%?12整理ppt肝癌肝移植适应证的扩大需谨慎

预测模型的建立，多方面因素综合局部情况

患者等待时间

肿瘤的情况

降期治疗的结果供肝的质量及受着的一般情况退出的风险

肿瘤的侵袭特性

辅助治疗的效果

AFP等肿瘤标志物情况最重要的判断标准

移植与其它治疗相比所获得的生存获益13整理ppt肝移植治疗肝癌-适应证的选择－面临挑战活体肝移植－可供选择转移复发的预测－有待突破个体化免疫抑制－发展方向转移复发治疗－联合应用14整理ppt上海第1例成人-成人活体肝移植,2002已无瘤生存8年15整理ppt活体肝移植治疗肝癌能够使患者及时得到供肝活体供肝由于是私人的馈赠，不涉及公共的供肝分配活体肝移植治疗肝癌适应证可适当扩大16整理ppt活体肝移植治疗肝癌供体与手术相关的死亡率约为0.15%活体肝移植治疗肝癌术后复发率可能升高、 生存率可能下降LiverTranspl2006;12:1485.LiverTranspl2004;10:534AmJTransplant2007;7:1601

Roayaieetal(平均复发时间,8.7mvs.19.6m)Fisheretal(3年复发率,29%vs.0%)17整理pptLDLT治疗肝癌预后不佳的可能原因肿瘤生物学特性不一致，引起的选择偏移由于等待时间的缩短，肿瘤恶性程度高而本 应退出的病例实施了手术由于供肝的增生促进了残余肿瘤的生长侵袭需要更多的病例及长时间的随访结果进一步证实

18整理ppt肝移植治疗肝癌-适应证的选择－面临挑战活体肝移植－可供选择转移复发的预测－有待突破个体化免疫抑制－发展方向转移复发治疗－联合应用19整理ppt术后转移复发的研究－复发率与复发来源－临床－预测治疗预防 －从病理因素到分子生物学标记物 －合理分配供肝 －术后个体化治疗措施20整理ppt与移植术后肿瘤转移复发相关的因素Authorsn相关因素Iwatsuki(1991)105淋巴结转移、血管侵犯、双叶肿瘤Bismuth(1993)60肿瘤大小、数目、门静脉侵犯Roayaie(2000)119肿瘤大小、血管侵犯Jonas(2001)120肿瘤分期、血管侵犯Llovet(2003)172血管侵犯Shetty(2004)109AFP、大血管侵犯Todo(2004)316肿瘤大小、双叶侵犯、AFP、血管侵犯Fan(2006)198血管侵犯常见的病理因素：肿瘤大小、数目、血管侵犯21整理pptSchwartzetal.JournalofHepatology,2008,49:581-588肿瘤的生物学特性决定了肝癌肝移植的预后FAI：等位基因丢失的比例22整理ppt有潜在价值的预测指标复旦大学肝癌研究所

影响无瘤生存-CD34-PD-ECGF

CK19

影响生存-OPN-PD-ECGF

192例肝癌肝移植组织芯片免疫组化染色（15种指标）23整理pptB我所发现Capn4蛋白是肝癌肝移植术后转移复发的独立预后因素BaiDS,etal.Hepatology,2009,IF=11.324整理pptB血清学标记物可预测肝癌肝移植预后CancerCell,2008CD45-CD90+标记的肝癌干细胞Transplantation,2008血浆白蛋白mRNA定量水平25整理ppt肝移植治疗肝癌-适应证的选择－面临挑战活体肝移植－可供选择转移复发的预测－有待突破个体化免疫抑制－发展方向转移复发治疗－联合应用26整理pptFK506/CsA促进肝癌细胞增殖，促进肿瘤生长(SchumacherG,2002；

HojoM,1999

）增加了移植术后转移复发的几率 (VivarelliM,2005，2008

） 类固醇类激素术后长期使用HCC复发危险性增加4倍（MazzaferroV,1994） 免疫抑制剂与肝癌肝移植术后肿瘤的复发转移抑制肿瘤生长

预防移植术后排异27整理ppt具有抗肿瘤特性新型免疫抑制剂雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步应用我所的数据GroupRecurrencetime(days)PSRL258.7±93.60.036FK506144.0±118.2延缓肿瘤复发，延长患者生存P＜0.05

TransplantProc,200828整理ppt雷帕霉素不增加术后肝动脉栓塞发生率利于肝癌肝移植病人的长期存活美国SRTR的数据Sirolimus5y-OSPOn(n=109)83.1%＜0.05Off(n=2382)68.7%TosoC,etal.Hepatology,2010,51:123729整理ppt雷帕霉素在肝癌肝移植中的应用RCT研究正在我所及国外多家中心开展30整理ppt机体免疫功能监测的新方法——Cylex®免疫细胞功能监测LuminometerATPATPATP细胞溶解，释放出ATPATP反应物探测测量光强度淋巴细胞刺激w/PHA洗液孵化15-18小时磁性分离出CD4细胞“InVitroCMI:RapidAssayforMeasuringCell-MediatedImmunity”,CRCPress,200231整理pptCylex®免疫细胞功能监测可用于肝癌肝移植术后排异、感染的监测P＜0.05

209±59594±11060±25stablerejectioninfection32整理pptCylex®免疫细胞功能监测可用于肝癌肝移植术后复发的监测及药物的调整P＜0.05

33整理pptCylex®免疫细胞功能监测在肝癌肝移植中的应用

评估肝癌肝移植术后病人免疫功能状况有效手段预测肝癌肝移植术后排斥、感染及肿瘤复发风险与药物浓度监测结合可指导合理用药、优化治疗 方案到达最低用药量34整理ppt肝移植治疗肝癌-适应证的选择－面临挑战活体肝移植－可供选择转移复发的预测－有待突破个体化免疫抑制－发展方向转移复发治疗－联合应用

35整理ppt肝癌肝移植术后复发的治疗局部治疗：TACE/PEI/RFA等手术治疗：肝切除、再移植、转移灶切除等其他治疗：全身化疗（多吉美、希罗达）、放射治疗、改换为雷帕霉素等多种手段综合治疗避免过渡治疗36整理pptYeganehM,etal.AmericanJournalofTransplantation2009;9:2851男性，54岁肝移植