PTK信号转导途径

一、细胞信号转导的概念：细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程二.细胞信号转导系统的组成:

1.配体(信号)

2.接受信号的受体或离子通道,黏附分子

3.信号转导通路

4.靶蛋白1整理ppt亲水性的化学信号分子(包括神经递质)蛋白激素,生长因子等)不能直接进入细胞,只能通过膜表面的特异性的受体传递信号,使靶细胞产生效应.

受体酪氨酸蛋白激酶(TPK)介导的信号转导途径就属于上述膜表面受体介导的信号转导.2整理pptTPK是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的酶,在细胞的生长,增殖,分化等过程中起重要作用,并与肿瘤的发生有关系.

细胞中的TPK分为两大类:（1）受体型TPK：催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化（2）非受体型TPK：位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。3整理ppt组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统(1)催化型受体受体型TPK大多属于细胞生长因子受体及某些癌基因编码的产物,例如胰岛素受体、表皮生长因子(EGF)受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体。它们位于细胞膜表面,可以与相应的配体结合,表现出TPK的活性,催化ATP的γ磷酸基转移到酪氨酸残基上发生磷酸化作用,所以属于催化型受体。这类受体由三部分组成:4整理ppt胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区。受体型TPK活化的机制为二聚化和自身磷酸化。当配体与与受体胞外区结合后,会引起相邻的受体发生二聚化,进而受体胞内区的TPK被激活,彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化.因为受体本身的酪氨酸发生磷酸化,所以该过程被称之为自身磷酸化

SH结构域是“Src同源结构域”(Srchomologydomain)的缩写(Src是一种癌基因,最初在Roussarcomavirus中发现)。这种结构域是能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合,形成多蛋白的复合物进行信号转导。

SH2大约由100个氨基酸组成。SH2结构域能够与生长因子受体(如PDGF和EGF)自我磷酸化的位点结合。含有SH2结构域的蛋白也常常含有SH3结构域。SH3结构域最初也是在Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件,后来在其他一些蛋白质中也发现了SH3结构域。SH3能够识别富含脯氨酸和疏水残基的特异序列的蛋白质并与之结合,从而介导蛋白与蛋白相互作用。

5整理ppt(2)GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2)：活化的受体识别含SH2结构的靶蛋白,接头蛋白，含有SH2和SH3结构域当上述TPK受体被激活后,便借助自身磷酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分子—接头蛋白Grb2的SH2结构结合,激活靶蛋白。SH2结构可以看作是一种第二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶蛋白之间架起一座桥梁。

(3)SOS(sonofsevenless)：除含有一个SH2结构域外,同时还具有两个SH3结构域。SH3富含脯氨酸,约由60个氨基酸残基构成。它的功能是识别并结合下游的另一个信号蛋白分子—鸟苷酸释放因子,即SOS(sonof

sevenless),识别部位是SOS中富含脯氨酸的区段。在细胞静息状态时,Grb2通过两个SH3结构与SOS结合成复合物,存在于胞浆中。当TPK受体被激活时,通过6整理pptGrb2

N端的SH2结构将Grb2-SOS复合物与受体相连,并将其移至细胞膜上募集SOS,提高SOS在质膜上的局部浓度。SOS具有核苷酸转移酶的活性,在它的作用,激活下游靶蛋白Ras蛋白.(4)Ras蛋白：Ras蛋白是由一条多肽链构成的单体蛋白。由原癌基因Ras编码而得名,它是TPK信号转递中的主要成员。Ras蛋白是膜结合型蛋白,性质类似于G蛋白的Gα亚基,但其分子量小,约由170个氨基酸残基构成,故又称为小G蛋白。Ras蛋白上具有与GTP或GTP结合的部位,当其与GDP结合时为失活型,与GTP结合时为激活型。当SOS被募集到细胞膜,并与底物Ras蛋白靠近时,在SOS核苷酸转移酶的作用下,使GDP脱落同时结合GTP,Ras蛋白即被活化。7整理ppt(4)Raf蛋白：具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性

(5)MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)系统

MAPK系统包括MAPK，MAPK激酶（MAPKK）和MAPKK激酶（MAPKKK)它们是一组酶兼底物的蛋白分子。其中MAPK可催化细胞核内许多反式作用因子的丝/苏氨酸残基磷酸化，导致基因转录或关闭。

受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶、多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用8整理ppt细胞外信号催化型受体自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS激活Ras蛋白(Ras-GTP)活化Raf蛋白(丝氨酸/苏氨酸激酶活性)激活有丝分裂原蛋白激酶系统（mitogen-activatedkinase,MAPK）9整理ppt

细胞外信号EGF、PDGF等具TPK活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf调节其他蛋白活性MAPKKPMAPKKKP细胞核P反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化MAPKP10整理ppt细胞信号转导异常与疾病胰岛素抵抗性糖尿病

胰岛素受体（insulinreceptor,IR）为酪氨酸蛋白激酶型受体。该受体是由50多种跨膜受体组成的超家族。胰岛素insulin与IR受体结合后导致受体的酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，TPK）激活，该酶通过胰岛素受体底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多条信号转导通路发挥作用：11整理ppt

目前发现胰岛素受体基因突变导致该病的发生，基因突变的类型有五十余种，以点突变为主，具有明显的异质性，突变后受体合成↓，受体往细胞膜运输受阻，受体与胰岛素亲和力↓、PTK活性↓，受体降解↑，靶细胞