炎症性肠病致病机制研究进展

炎症性肠病致病机制研究进展

炎症肠疾病（ibd）包括克罗恩病（cd）和溃疡性肠炎（iuc）。现在，考虑到肠菌群功能障碍、细菌代谢产物的变化和肠免疫功能异常等因素，它在预防脊髓灰质炎的机制中发挥了重要作用。丁酸盐是肠道细菌的代谢产物,其在IBD中的作用备受关注。本文就丁酸盐与IBD的研究进展作一综述。一、粪便中丁酸盐的含量丁酸盐是含四个碳原子的短链脂肪酸(shortchainfattyacid,SCFA),肠腔内的丁酸盐主要来自肠道细菌分解膳食纤维,如低聚果糖、大麦、淀粉、燕麦糠等。Cummings等通过尸检发现SCFA在盲肠、升结肠、降结肠、乙状结肠中的含量分别为(131±9)mmol/kg、(123±12)mmol/kg、(80±17)mmol/kg、(100±30)mmol/kg,其中乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐的含量比约为57:22:21,SCFA含量从右半结肠至左半结肠逐渐降低,可能与右半结肠pH值低于左半结肠有关。鉴于活体测定肠腔中丁酸盐含量较困难,Hallert等利用气相色谱法测定粪便中丁酸盐,以评估其在肠腔内含量,结果显示每克粪便含丁酸盐约11mmol,乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐比例约为47:11:12。丁酸盐在结肠内主要通过非离子扩散和载体介导(如单羧酸转运体蛋白1)进入细胞,载体介导转运具有pH值、时间、浓度依赖性。丁酸盐在肠腔中的作用主要有:①提供结肠黏膜细胞70%以上的能量;②促进肠腔内钠、钾、水吸收;③抑制结肠癌细胞生长;④增加抗氧化物质谷胱甘肽表达,降低过氧化物酶、环氧合酶(COX)表达,减轻炎症反应;⑤调节肠道神经,降低内脏敏感性;⑥抑制组蛋白去乙酰化和核因子(NF)-κB活化,保护肠黏膜屏障。此外,丁酸盐还可改善肥胖、抑制胰岛素抵抗、降低胆固醇合成、预防心脑血管疾病、改善脑缺血性疾病预后、提高记忆力等。二、丁酸盐和5-氨基水杨酸联合治疗Paturi等采用气相色谱法分析显示,IBD小鼠肠腔中丁酸盐含量较正常小鼠显著降低,口服蓝莓和西兰花可增加丁酸盐含量,改善肠道炎症。研究显示,丁酸盐与美沙拉秦联合应用治疗轻中度UC,可提高美沙拉秦疗效。丁酸盐与5-氨基水杨酸联合治疗对激素、5-氨基水杨酸耐药的远端UC,可诱导UC症状缓解,患者排便次数、临床评分、对治疗效果满意程度均优于单用5-氨基水杨酸。IBD不仅表现为肠腔内丁酸盐含量下降,亦有研究认为,IBD患者氧化丁酸盐的能力下降,丁酸盐的生理作用在体内未充分发挥。三、丁酸盐对ip细胞增殖及免疫的影响1.丁酸盐与肠道黏膜屏障:肠道黏液层主要由黏蛋白2(MUC2)、三叶因子3(TFF3)、分泌型IgA等物质组成,是保护肠道上皮细胞的重要防线。在三硝基苯磺酸(TNBS)诱导结肠炎模型小鼠体内,给予丁酸盐可上调TFF3的表达,促进肠黏膜修复,减轻炎症程度。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导BALB/c小鼠结肠炎模型和重症联合免疫缺陷(SCID)结肠炎模型小鼠体内,MUC2表达抑制,而给予酪丁酸梭菌产生丁酸盐可促进MUC2表达。然而,另一项研究显示,对UC缓解期患者进行丁酸盐灌肠治疗,并不能改变肠黏膜中MUC2、TFF3、分泌型IgA的表达水平。相关结论有待进一步研究。肠上皮细胞间存在穿膜蛋白和胞质外周蛋白维持细胞间紧密连接,穿膜蛋白包括闭合蛋白、封闭蛋白等,胞质外周蛋白包括ZO家族、PDZ蛋白等。Peng等的研究显示,丁酸盐可通过活化结肠癌Caco-2细胞中的腺苷酸活化蛋白激酶,增加闭合蛋白、封闭蛋白1、封闭蛋白4、ZO-1蛋白在细胞膜的合成。Wang等的研究发现,丁酸盐可通过活化转录因子SP1,促进封闭蛋白1表达。Peng等的研究显示,丁酸盐对肠黏膜屏障的作用呈剂量依赖性,低浓度丁酸盐对肠黏膜屏障具有保护作用,而高浓度丁酸盐促进上皮细胞凋亡、抑制细胞增殖,破坏肠黏膜屏障。2.丁酸盐与炎性因子:Segain等和Tedelind等对IBD患者的肠黏膜、外周血单核细胞、中性粒细胞研究发现,丁酸盐可通过抑制NF-κB的抑制蛋白Iκβα降解,从而使COX-2、细胞间黏附分子-1(ICAM)-1、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6等炎性因子表达下降。Weng等的研究发现,丁酸盐抑制促炎因子IL-8分泌与Iκβα无关,而与锌指蛋白A20表达相关。Klampfer等的研究显示,丁酸盐可抑制干扰素(IFN)-γ对转录激活因子STAT1酪氨酸/丝氨酸磷酸化,从而对肠道黏膜炎症起负向调节作用。Malago等的研究发现,低剂量丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化而抑制Caco-2细胞分泌IL-8,而高剂量丁酸盐通过抑制热休克蛋白Hsp70促进IL-8分泌。DiSabatino等对轻中度CD患者的研究显示,给予患者丁酸盐(4g/d)治疗8周后,内镜和组织学炎症评分、红细胞沉降率、外周血白细胞计数、黏膜IL-1β和NF-κB表达水平均较治疗前显著下降。上述研究证实丁酸盐可抑制炎性因子分泌,缓解IBD相关症状,作用效应可能与其剂量相关。3.丁酸盐与IBD相关结直肠癌:结直肠癌变是IBD的并发症,与患者发病年龄、病程长短、炎症程度有关。PeyrinBiroulet等的研究显示,IBD相关结直肠癌与散发性结直肠癌相比,发病年龄提早(56.9岁对70.9岁)、5年生存率降低(41.3%对51.9%)。IBD癌变机制可能与遗传信息、炎性因子、氧化应激、肠黏膜屏障破坏等因素有关。Daroqui等的研究显示,丁酸盐可通过改变染色体结构、修饰组蛋白,抑制人结肠癌细胞中原癌基因c-myc、细胞周期蛋白D1转录和表达,促进癌细胞凋亡。COX-2/前列腺素E2(PGE2)通路在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用,参与肿瘤细胞增殖、凋亡逃逸、血管再生等过程。Jahns等的研究发现,丁酸盐可抑制结直肠癌组织COX-2基因表达及其蛋白活性。Wang等的研究显示,将人结肠癌细胞株HT-29培养于含丁酸盐的培养基24h后,细胞凋亡数量增加,丁酸盐通过激活caspase-9、caspase-3诱导细胞凋亡。此外,Ruemmele等的研究发现,丁酸盐可上调促凋亡基因BAK表达,激活线粒体途径诱导细胞凋亡。Yu等对结直肠癌细胞研究发现,丁酸盐可抑制血管内皮生长因子及其受体神经纤毛蛋白-1表达,从而抑制肿瘤细胞增殖和