NSCLC一线化疗或TKI争议

NSCLC选择一线化疗或EGFR-TKI一线治疗的争议

1整理ppt传统化疗和EGFR-TKI在晚期NSCLC治疗中的地位2整理pptNCCNNSCLC2009V.23整理ppt2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC指南推荐IV期患者最有效的一线治疗方案是什么？指南推荐A2：对于PS0-1的患者应选择两药联合化疗含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗（健择®/顺铂和力比泰®/顺铂均是推荐的一线标准方案）对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗注：力比泰®在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤4整理pptECOG1594:健择®/顺铂方案TTP时间显著长于其他方案试验结果：TCGCTxCTCb总缓解率(%)21%22%17%17%疾病进展时间(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%3.4月

泰素+顺铂4.2月健择+顺铂Log-rankp-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病进展时间(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.5整理ppt健择®/顺铂方案

(N=1861)含铂其他方案

(N=2695)总生存期（OS）T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.9.0月vs.8.2月HR:0.90(0.84-0.96)p<0.001健择®用于晚期NSCLC一线治疗2005年荟萃分析研究结果：用健择®/顺铂方案可减少10%的死亡风险6整理ppt健择®用于晚期NSCLC一线治疗汇聚了45项临床试验，11867例患者的荟萃分析显示含健择®方案显著降低疾病进展风险达14%Grossietal,TheOncologist2009,14(5):497-510.0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-POddsRatioforProgressionG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.00087整理ppt力比泰®用于晚期NSCLC一线治疗-JMDB研究所有患者PCGCP值1年生存率43.5%41.9%2年生存率18.9%14.0%ORR30.6%28.2%0.312缓解时间(月)4.55.090.198注：力比泰®在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤8整理ppt力比泰®用于晚期NSCLC一线治疗JMDB研究力比泰®顺铂对非鳞癌患者的疗效更优ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰®

+顺铂(N=512)健择®+顺铂(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验P=0.00513.5%注：力比泰®在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤9整理pptJMDB东亚亚组不同组织学类型的OS(韩国与中国台湾)非鳞癌亚组鳞癌亚组YangCH,etal.JThoracOncol.2010;5(5):1-8注：力比泰®在中国批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤力比泰®顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的OS可达到21.2月10整理ppt健择®治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越

JMDB研究结果证明健择®治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越生存概率—GC非鳞癌10.4个月—GC鳞癌10.8个月11整理ppt靶向药物对IV期患者的总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量/症状改善的获益如何？指南推荐A7：不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患者没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.2009年ASCO药物治疗IV期NSCLC指南推荐12整理pptEGFR-TKI用于NSCLC一线治疗：

两大重要的III期临床试验IPASSFirst-signal13整理pptIPASS研究设计吉非替尼250mg/day卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入组患者既往未接受化疗年龄≥18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV期病灶观察终点主要终点PFS(非劣效性)次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物

EGFR突变

EGFR基因拷贝数

EGFR蛋白表达*不吸烟指<100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗14整理pptIPASS:PFSbyEGFRstatusMoketal2008ASCOIncidenceofEGFRmutation：261/437=59.7%Treatmentbysubgroupinterationtest，p<0.0001EGFRmutation-positiveHR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001Gefitinib(n=132)

Carboplatin/Paclitaxel(n=129)EGFRmutation-negativeHR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001Gefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)No.eventsGefitinib:97(73.5%)No.eventsC/P:111(86.0%)No.eventsgefitinib:88(96.7%)No.eventsC/P:70(82.4%)04812162024(月)0.00.20.40.60.81.004812162024(月)0.00.20.40.60.81.0ITTpopulationCoxanalysiswithcovariatesC/P,carboplatin/paclitaxelProbabilityofprogression-freesurvival15整理pptIPASS:OSbyEGFRstatus0.00.20.40.60.81.0Probabilityofoverallsurvival2824201612840Months2824201612840Months0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofoverallsurvivalHR(95%CI)=0.78(0.50,1.20)No.eventsgefitinib,38(28.8%)

No.eventsC/P,43(33.3%)Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

HR(95%CI)=1.38(0.92,2.09)No.eventsgefitinib,52(57.1%)

No.eventsC/P,42(49.4%)Gefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)

EGFRmutationpositiveEGFRmutationnegativeMoketal2008ASCO16整理ppt17整理pptFirst-SIGNAL：研究设计吉西他滨1250mg/m2(D1和D8)顺铂80mg/m2(D1)q3wx9患者没有接受过化疗18-75岁腺癌不吸烟ECOGPS0-2IIIB/IV期

吉非替尼250mg/天P.O./dq3wPDPD1:1随机分组女性vs.男性PS0,1vs.2Ⅲb期vs.Ⅳ期*吉西他滨+顺铂的剂量与TALENT研究或IDEAL-1研究一致JinS.Lee2009WCLC

18整理pptFirst-SIGNAL：PFSbyEGFRstatusHR(95%CI)=0.613(0.308~1.221)P=0.084(logrank)HR(95%CI)=1.517(0.880~2.615)P=0.071(logrank)无进展概率(月)EGFR+EGFR-组吉非替尼(N=26)GP(N=16)PFS(月)8.46.7组吉非替尼(N=27)GP(N=27)PFS(月)2.16.4JinS.Lee2009WCLC

19整理pptFirst-SIGNAL：OSbyEGFRstatus组吉非替尼(N=26)GP(N=16)MST(月)30.626.5组吉非替尼(N=27)GP(N=27)MST(月)18.423.3HR(95%CI)=0.823(0.352~1.922)P=0.648

(logrank)HR(95%CI)=1.199(0.570~2.521)P=0.632

(logrank)EGFR+EGFR-生存概率(月)JinS.Lee2009WCLC

20整理ppt延长至肿瘤进展时间更多线的治疗一线＋维持治疗进展维持治疗(单药或联合)一线含铂两药化疗EGFR-TKI单药治疗二线及更多线治疗?EGFR-TKI一线进展治疗直至进展一线含铂两药化疗无进展时间只给予BSC二线及更多线治疗化疗一线进展治疗直至进展治疗间期21整理ppt疑问：为什么对于EGFR突变的患者，使用EGFR-TKI治疗后并没有获得生存受益？可能的解释：也许是因为化疗组患者二线接受EGFR-TKI治疗的比例高对于EGFR突变的患者，TKI是否应该在一线治疗中使用，还是应该一线使用标准化疗，二线再使用TKI？22整理ppt一线化疗二线TKI一线TKI二线化疗考虑因素：活的更长二线选择EGFR检测手段经济因素？EGFR突变23整理ppt活得更长？回顾性研究：IPASS和First-Signal研究的亚组分析显示，对于EGFR突变的患者，一线使用化疗和一线使用吉非替尼的OS无显著差异。日本单中心回顾性研究表明：吉非替尼用于二线或以上，生存获益优于其用于一线的疗效前瞻性研究对于EGFR突变的患者，厄洛替尼用于一线或二线以上，OS分别为28和27个月(OS从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访)24整理ppt回顾性研究2002-2008;NationalCancerHospitalEast,Japan;720例NSCLC患者190例患者吉非替尼单药治疗有效(26%)

纳入研究一线：46例(23%)二线或后线：146例(77%)H.Kenmotsuetal,2009ASCO,#806825整理ppt患者基本特征：中位年龄(岁)：一线：68(44-82)二线：64(33-82)女性：84/67%非吸烟：80/57%PS0-1：84/74%腺癌：93/97%IV期：43/54%两组不平衡的因素：腺癌(p=0.0296)

术后复发(p=0.0187)H.Kenmotsuetal,2009ASCO,#806826整理ppt研究结果：一线接受吉非替尼二线或后线接受吉非替尼PPFS11mos11mosp=0.3085OS23mos33mosp=0.0298接受铂类为基础的化疗27%64%对于优势人群，一线或二线以后接受吉非替尼治疗，有效率相似。二线或后线接受吉非替尼治疗患者的生存期延长可能受益于铂类为基础的化疗27整理ppt2105例患者进行EGFR筛查350例患者携带EGFR突变(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治疗一线：113例(52.1%)二线：104例(47.9%)Rosell,etal.NEnglJMed2009;361epub28整理ppt结果：Rosell,etal.NEnglJMed2009;361epubITT一线二/三线PFS(m)141413P=0.62OS(m)272827P＝0.67生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡或最后一次随访29整理ppt一线失败后的二线选择：一线使用标准化疗后，二线的选择有充分的循证医学证据支持但是一线TKI失败后的治疗选择，仍少有人研究。至今为止，仅有一篇文献(单中心)回顾性分析了TKI一线治疗后，不同二线治疗方案的疗效30整理pptEGFR检测尚无简单，可行的方法检测EGFR突变标本获得率低标本检测EGFR突变的成功率低缺乏对众多检测EGFR基因突变的方法之间的差异进行敏感性和特异性的评估虽然可以使用实验室检测手段进行EGFR检测，但没有一项检测方法通过SFDA认证肿瘤组织表达EGFR的异质性原发病灶和转移病灶肿瘤组织不同部位EGFR不同位点的突变对EGFR-TKI的疗效提示作用存在差异31整理ppt仅根据临床特征无法确定EGFR突变率60%0发生率(%)255075100突变型野生型高加索裔的EGFR突变率仅10%IPASS研究根据临床特征选择的患者突变率仅60%(亚裔、腺癌、不或少吸烟，并以腺癌患者为主1)EGFR突变检测是指导一线NSCLC治疗决策的必要步骤Mok,etal.NEJM200932整理ppt取得EGFR突变检测可靠结果的理想模型验证实验室检测和执行的批准候选标志物的临床验证如：EGFR突变(采用验证性检测)发展检测和验证的方法与技术提炼相关诊断检测方法连续不断地审核结果的异质性和可靠性在应用于日常临床实践前，任何方法都必须标化并接受验证33整理ppt获得肺癌肿瘤标本：面临的挑战肿瘤部位肺癌肿瘤标本难以获得需要足够大小和质量的标本以分离DNA分析前的阶段必须标化由于很难得到足够样本，小标本的诊断帮助我们取得一定的进展34整理pptNSCLC组织标本的获取方法主要的三种方法保存DNA是关键(如：福尔马林固定，植入石蜡)最好使用原发肿瘤组织如不可行，应考虑转移组织，胸水或血液开胸探查活检支气管镜活检(中央病灶)针刺活检(周围病灶)35整理pptEGFR突变检测的DNA测序方法显微切割，富集肿瘤细胞DNA提取直接测序突变分析(分析后)收集标本36整理pptDNA测序的替代方法实验室显像分析实时PCR(如：Scorpions-ARMS方法)高分辨率熔化分析SSCP-DHPLC下一代测序单克隆抗体免疫组织化学

1 10 20 30 40DeletionassayControlassay∆Ct=2.75<12(cut-off)CyclenumberDeltaRxReal-timePCR:

EGFRE746-A750del1600e+0051400e+0051200e+0051000e+0057000e+0056000e+0054000e+0052000e+0050000e+005–2000e+00537整理ppt以血清为基础检测EGFR突变的方法已有一些研究评价了外周血浆DNA检测EGFR突变的方法是否与检测肿瘤标本有足够的敏感性和一致性血清检测与肿瘤标本检测的相关性为80–90%血清检测到突变的概率可能与肿瘤负担相关需要使用敏感性检测方法(直接测序是不足够的)正在计划和开展一系列的前瞻性研究Kimura,etal.ClinCancerRes2006

Kimura,etal.BrJCancer2007;Wang,etal.JCO2009;

Cohen,etal.Cancer200638整理pptEGFR检测方法小结EGFR突变检测已成为一线NSCLC治疗决策的重要步骤分析前的阶段：取得标本是关键针刺活组织检测是核心预测性的手术需为侵袭性的标本的处理必须标化分析阶段：前瞻性地验证与确认共识指南的指定QA/QC方法39整理pptNSCLC患者的治疗选择以经验为基础：现行的标准治疗，考虑患者的基本特征和体力情况以分子为基础：依据肺癌生物学特征（肿瘤分子情况和宿主遗传学特征）2010经验为基础分子为基础2012分子为基础经验为基础40整理pptNSCLC个体化治疗的选择因素GandaraDRetal,ClinLungCancer,2009,10(3):148-150药物分类因素临床水平EGFRTKIs女性，不吸烟，亚裔贝伐单抗无咯血或脑转移，年龄<70(?)组织学类型