盐酸克林霉素合成工艺说明书

克林霉素的合成

工艺设计设计题目：克林霉素的合成工艺设计（十二）组员：徐文涛王严磊吕功勋彭峰彭颖张盟专业班级：制药10-2班指导老师：姚日升、王淮老师

设计时间：2012.02.23-2012.03.08克林霉素合成工艺说明书0前言0.1克林霉素简介抗生素类药物。为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常,最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。其结构式为3C33C3HHC——C——C0H通用名称：克林霉素英文名称：Clindamycin英文别名:ChlorodeoxylincomycinHydrochloride、Cleocin、ClindamycinHydrochloride汉语拼音：KelinmeisuLinsuanzhiZhusheye中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素CASNO.18323-44-9EINECS242-209-1分子式C18H33CLN2O5S分子量424.98

适应症1•本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：（1）扁桃体炎、克林霉素氯化钠注射液化脓性中耳炎、鼻窦炎等。（2）急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。（3）皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。（4）泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。（5）其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。 2•本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：（1）脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。（2）皮肤和软组织感染、败血症。⑶腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。（4）女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等 •1工艺概述任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料，先后经过Vilsmeier试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为：Vilsmeier试剂合成O /H O/°HDMF+ClC—O—C—O-CCl 纠=C、 +ClC_O_C—O-C—Cl3 3 Cl3 'Cl氯化/醇合成盐CH：> HC—CH：> HC—Cl\Hy—N—CH+DMFOH首先DMF和三光气反应合成Vilsmeier试剂，然后将得到的Vilsmeier试剂与林可霉素、1,2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。工艺设计其工艺流程框图如下：

g 一•i■＜：?；•E严白0」」g 一•i■＜：?；•E严白0」」:hk'i.-1、—/&⑴纯化水右I「上三lr-,-：r一送i-.■/HfIDYE■.：'L'-＞：.2*-一忑?；二二尿沁刁审盍i:卜木 4T■'■■■■■■1CP 1物料恒算基本过程资料查得实验具体步骤如下：将1,2-二氯乙烷（100mL）和DMF（66ml）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（90克）溶入到二氯乙烷（250ml）中，在0~5°C下，将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1,2-二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反应0.5h，在0~5C下加入盐酸林可霉素（60克），保温反应2h。用2h自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以3~4h时间范围内到60C进行回流反应，保温反应10h,反应液呈深黄色，TLC检测至反应中原料点消失。将反应液用冰水缓慢降温到10C以下，在20C下缓慢滴加液体烧碱的水溶液（400mL）直到pH二10.5~11.0。在室温下继续水解2h,然后用稀盐酸缓慢调到pH二7~8过夜。降温到10C以下，用稀盐酸调到pH二0.5~1.0,静置分层，留住水层（上层）,—氯乙烷层（下层）用pH=1的酸水（100mL）分别萃取2遍，合并3次的水层。加入二氯乙烷（200ml）,用液体烧碱的水溶液（400mL）调pH二10~11,静止2h。上层（水层）用二氯乙烷（50mL+50mL）萃取分层。合并3次二氯乙烷层，加入纯化水（200ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性。加无水硫酸钠（10克）干燥澄清,过滤,50C下用活性炭（3克）脱色30min,过滤，在70C和-0.09~-0.1MPa条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘稠状油状物，得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯（100mL）溶解，60C下用活性炭（3g）脱色0.5h,加入无水乙醇（150mL）,滤液加浓盐酸调pH二1以下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出白色的固体，滤饼用乙酸乙酯（70mL）洗白，并在60C下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素用0.7倍的水溶解醇化物,再2倍量的丙酮50C下加热溶解，溶液加20倍的丙酮，冰箱放置过夜，析出白色结晶。抽滤，50C真空干燥,得到盐酸克林霉素产品。在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。根据年产100t,—年工作250天，一天为一次生产单位,我们进行一些物料衡算有：最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素400kg。设：资料上的90%为上述反应的反应产率,中间的损耗分析有：

整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：步骤投料过滤结晶反应釜浓缩挥发性干燥水收集损耗/%0.10.51.00.20.1100.21.0在我们的反应体系中，3次过滤，2次结晶，6次在反应釜中反应，1次水收集盐酸克林霉素M=461.44盐酸林可霉素分子量M=442.99DMF分子量M=73.10盯C分子量M=61.04中间损耗百分率为：w%=0.9953x0.992x0.99&x0.99=0.944盐酸林可霉素用量：442."x400十90%-426.68kg盐酸林可霉素用量：442."x400十90%-426.68kgDMF用量：461.44必68x1000x66-469.4L60三光气用量：426.68x1000x90-640.08kg60亦閔00^^250)-248921，2-二氯乙烷用量：60中间具体投料计算有：（各化学物按药用标准）按实验数据比率放大有：放大倍数-426.68x103-711260各步反应具体情况如下：1、氯化：x424.98-409.33kg克林霉素：442.99426.68x36.45-35.11kgHCI:442.991，2-二氯乙烷：442.99x278.31 -268.07kg1，2-二氯乙烷：442.992、水解⑴NaOH与HCI反应HCI:挥发90%，剩余l°%x35.11-3.51kg3.5110%NaOH用量:.x40.01—3.85kg,3.85十10%—38.85kg36.45x58.45=5.63kg3.51NaCI生成量：36.453.51HQ生成量：36.48x18.02=1.73kg2)NaOH与DMF3.51NaCI生成量：36.453.51HQ生成量：36.48x18.02=1.73kg2)NaOH与DMF反应DMF用量:p=0.9439g/ml,m=0.94397<469.4=442.64g442.64―—x40.01=242.30kgNaOH用量：73.09442.64―—x68.01=411.88kg甲酸钠生成量：73.09442.64x45.08二甲胺：73.09(3)调节PH值及其它426.68x1000400x1.05x=273.01kgNaOH用量：60HCI密度及用量：1000-38・5-242・43=2705・96kgp=1.17g/ml2705.9640.01__3、萃取x36.452465.19kgHClHCl:0.1x100x0.001x2x426.68x1000=142.23L进料量：60426.6x18000 426.6x18000Na0S000.00<1.0x- +2000.001 =2915kg56060426.68二氯乙烷：(200+2x50)x0.001x一一=2133.40kg60CHCOClH:2x474.15=948.3kg33出料量：克林霉素：424.98kg干燥：NaSO。426；8x1°3xl°xl0-3=71.11kg脱色：活性炭El“03x3x10-3=21.33kg蒸馏：95%x409.33=388.86kg反应口口

器A反应口口

器A出料(Kg)中间体:303副产物：264\苯甲醚：4081/硝基甲烷：4925三氯化铝：465水：6734总计：12835工艺过程中总物料平衡图如下：乙酸乙酯：.9O2xl70xlO-3x426.68X1000=1090.45kg60无水乙醇：426.68x100°x150x0.7895x10-3=842.16kg60426.68x1000HCl:150x x0.1x36.45x10-3=6.48kg60产品H0:474.15x0.7二331.90kg2CHCOCIH:2x474.15二948.3kg33物料平衡图物料进出反应器的示意图如下：进料(Kg)多尼培南前体：303苯甲醚：408硝基甲烷：4925三氯化铝：465水：6734总计：12835物料名称质量/kg质量组成％纯品量/kg输入克林霉素前体303前体99.9302.7水0.100.3

苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4AICI3465AlCl399.9464.5水0.100.5合计2346223462输出克林霉素88克林霉素95.7984.3水4.213.7副产物264副产物100246AlCl3465AlCl399.9464.5水0.100.5苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4合计2346223462部分物料的市场价格：苯甲醚硝基甲烷THF甲醇三氯化铝单价/（元/吨）16000100001650026502000价格/吨6528492501361917022.5930计算反应容器3.3有实验数据得该反应的反应时间为2h,每天规定的产量为88kg，每批辅助操作时间为5h,已知:克林霉素的相对分子量M=420；克林霉素前体相对分子量M=801；苯甲醚相对分子量M=108；克林霉素前体和苯甲醚的投料比为1:8.6；每小时前体用量为：88 1—x801x-=1.4kg/h420x24 5每小时处理的总原料量为：1.41.4+（——x7.6x108）=2.8kg/h801每小时处理的原料体积为：（由于缺乏对反应物料详细组分的分析，而水在液体物料中占绝大比例，所以在此我们估算物料密度约为水的密度）=竺=1.75m3/hh1.6故反应容积为：=V（t+t'）=1.75x（2+5）=12.25m3RhV12.25=—r= =14.4m3t申0.85设备选型4.1设备选型概述设备选型是工业设计的重要内容，在各种设备的型号选择上应坚持按GMP的要求，力求质量可靠、选择合理、安全经济。新版GMP第五章对设备的设计、选型、安装和维护作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP规范，在设备选型及安装方面应注意以下几点：（1） 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。（2） 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。（3） 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。（4） 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。（5）应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。（6）应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。（7）设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。（8）生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。4.2具体设备选型本设计所涉及的单元操作包括：液体混合反应、液固相分离过滤、静止分层重结晶、干燥等，需要用到的主要设备包括：液体混合式反应釜、搅拌装置、过滤器、干燥器。4.2.1反应釜a制备中间体的反应釜（丨）由物料恒算可知，反应釜（I）每天的处理量为含有303Kg克林霉素前体的液体物理和其他液体共5000L~6000L的物料量，处理量较大，因此选用三台容积偏小的液-液混合反应釜。这种反应釜的特点是混合叶搅拌轮繁多，物料混合均匀，反应速度快，散热也较快等。反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支撑等部件。搅拌形式一般有锚式、浆式、涡轮式、推进式等。本设计采用开式平盖式反应釜，公称容积1500L，实际容量1480L，夹套容量90L,电机功率7.5KW，搅拌转速80，由于本反应是在-4O°C~-60°C条件下反应，需要低温，通入液氮制冷，夹套内通入液氮保温，且反应釜材料为耐低温合金钢。b制备克林霉素的反应釜（II）由于该反应各种物料量与上反应差别不大，因此选用开式平盖式反应釜，材质为不锈钢，公称容量1500L，实际容量1480L，夹套容量90L，电机功率7.5KW，搅拌转速80，附图如下

物料储槽本工艺过程中物料储槽较多，根据物料恒算的结果，选用5个容量为5000L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢，3个容量为800L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢。过滤机本分离过程选用现阶段应用较广泛的SS系列三足过滤离心机，此种类的过滤机适用于化工、制药、食品、轻工业等行业。选用SS1500型号三足过滤离心机，转速为600r/min,工作容积360L，分离因素300W/g,外形尺寸为L*b*h2640*1850*1100,其附图如下：结晶分离器由于本工艺过程物料量较多，用于冷却结晶的容量可选用5000L，材质为普通的不锈钢。结晶后的过滤可采用简单的真空过滤。干燥器本工艺选用现阶段较实用的气流式干燥器，该种干燥器的优点是干燥速度快、干燥强度大、自动化程度高、产品质量好、热源可选用等。选用GQZ1000气流干燥器，蒸发量为1000Kg/h,送风温度120~650°C，出风温度65~150°C,材质为不锈钢，装机功率92KW，热源选用水蒸气。其附图如下：质量监控5.1参考GMP规范：第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能