肝纤维化及安珐特

肝纤维化诊治讨论进展肝纤维化的概述定义:是指肝脏内弥漫性纤维结缔组织特别增生、沉积，是对炎症坏死等组织损伤的修复反应。生化学：肝细胞外间质（ECM）合成、分泌增加，降解ECM的酶（主要是MMP）合成削减，活性下降，抑制ECM的降解，使之肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成。细胞学：产生ECM的细胞主要是肝星状细胞（HSC）被激活从而增殖并合成、分泌大量ECM的结果；基因水平：参加ECM代谢的基因调控失调造成肝纤维化，即ECM基因表达增强，降解基因表达下降..促使基因达到正常调控是肝纤维化的治疗目的。常见肝纤维化病因病毒性肝炎（乙、丙、丁型）血吸虫病脂肪肝（非酒精性/酒精性）胆汁淤滞性原发性胆汁性肝纤维化（肝内长期淤胆）继发性胆汁性肝纤维化（肝外长期梗阻）心源性肝纤维化（各种心脏、血管病变所致慢性充血性心功能不全引起）先天性肝纤维化（常染色体隐性遗传病）肝纤维化形成是影响诸多肝病预后、转归的关键肝纤维化是进展到肝硬化的必经阶段肝纤维化与肝癌发生有肯定的关系肝纤维化是临床肝病治疗最为麻烦的两大问题（病因治疗和抗肝纤维化）之一肝纤维化讨论的重要性中华传染病杂志2004；22（4）：238-240常见慢性肝炎进展慢性损害肝硬化肝功能衰竭肝纤维化肝癌肝移植死亡23%5-10%30%急性恶化5年内HBV和肝纤维化HCV和肝纤维化

肝功能衰竭肝硬化肝癌康复及HCV-RNA清除慢性肝炎（10-20年或更长）急性肝炎持续感染85%15%>60%20%

正常酒精性非酒精性脂肪变性过度肥胖酒精糖尿病快速减肥脂肪性肝炎空肠-结肠吻合术等

肝硬化45%18%10%脂肪肝和肝纤维化肝纤维化形成机理致病因子肝细胞受损枯否氏细胞激活脂质过氧化，使促进HSC增殖因子增加，抑制者削减窦内皮细胞（SEC）炎症作用活性氧(ROS)TGF-αTGF-βPDGF-BB……产生MMP-2分解Ⅳ--C产物肝星状细胞（HSC）激活胶原降解抑制因子Mon产生FGFα、TGFβ、PDGF等,Neut产生ROS，血小板裂解产生PDGF、FGFβ、EGF等TGF-αTGF-βFCF、IGG等肌成纤维样细胞（MFBLC）亦称肌成纤维细胞（MF）分泌TIMP增加，MMPs削减ECM降解削减肝纤维化形成ECM合成分泌增加肝纤维化治疗进展史既往：肝纤维化一旦形成即持续存在进展晚近：肝纤维化甚至某种程度肝硬化在肯定条件下是可逆的，必须抗肝纤维化治疗。慢性肝病治疗原则：祛除病因、抗肝纤维化、保肝对症2002《肝纤维化诊断及疗效评估共识》：促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的肝纤维化治疗的新熟识肝纤维化治疗分两类：

病因治疗和特异性抗肝纤维化治疗ROCKEYCLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2005;3:95-107抗肝纤维化治疗新熟识Rockey等将直接作用在纤维化损伤的药称特异性抗肝纤维化治疗

严格的讲抗肝纤维化药物应在祛除病因后，对仍在进行中的肝纤维化，具有抑制肝脏ECM合成、分泌与沉积；促进ECM降解，包括活化与降解有关酶（MMPs）及对抗其抑制物（TIMPs）等星状细胞活化所引起的一系列变化为靶向治疗的选择供应了重要的框架。抑制肝纤维化关键细胞因子TGFβ的治疗策略正在取得进展。小分子药物—小分子抑制剂可以与PDGF和四型胶原结合，从而使细胞靶向性抗肝纤维化治疗成为可能。ScottL.Friedman,M.D.Hepaticfibrosis,thenewfrontierinliverdiseaseDetlefSchuppan,Diagnosisandtreatmentofliverfibrosis抗肝纤维化治疗新熟识IFN-α治疗随访一、2001年香港学者长期随访208例用IFN-α治疗，203例对比（不抗病毒治疗），经平均107个月（4-191）后随访，治疗对血清HBeAg转换及肝纤维化发生率、肝脏肿瘤预防方面均无明显差异二、国内外均认为IFN-α有抗肝纤维化作用。多数专家均认为通过抗病毒而获效。SaileB等讨论认为IFN-α抑制活化HSC的凋亡。病因治疗与抗肝纤维化治疗Hepatology2001;34(1):139-145EurJCB2003;82:31-4拉米夫定随访一、拉米夫定治疗诱导暴发性肝炎，可能与前S区突变有关二、225例恩替卡韦与拉米夫定221例比较48周HBeAg转换率为15%Vs18%(P=0.39)三、拉米夫定血清转换后持久应答38%-72%，其中3年复发率36-54%病因治疗与抗肝纤维化治疗JGastroenterol2004;39(8):769斯崇文中华传染病杂志2005；23（2）：73韩国（Rhn）有报道：15例乙肝病人HBsAg自然阴转;在33-135个月随访期间，肝脏HBV-DNA均为阳性15例病人的肝纤维化有不同程度进展，2例进展为中度肝纤维化，1例进展为结节性肝硬化。病因治疗与抗肝纤维化治疗

彻底治疗原发病不能代替抗肝纤维化治疗。病因治疗与抗肝纤维化治疗临床医生应明确：

抗肝纤维化治疗的目的是：

阻止或延缓慢性肝病患者进展成为肝硬化！TGF-β1在肝纤维化形成中的作用在肝纤维化形成过程中参加信号传导通过上调基因转录、下调基因表达诱导基质产生。Smad家族是TGF-β1型受体目前唯一的底物。在浓度范围内以剂量依靠的方式增强HSC启动因子的活性培育肝细胞24小时后Ⅰ型胶原mRNA水平增加具有胶原合成的放大作用调节HSC基因表达、刺激HSC合成ECM的作用。抑制基质降解：抑制间质胶原酶、基质溶解素等表达。促进其他生长因子（PDGF-BB）受体的表达调节细胞增生，抑制ESC增生决定肝纤维化是否发生……TGF-β1和肝纤维化的关系Gressner等认为HSC的激活可分为3个阶段，即炎症前期、炎症期和炎症后期，肝纤维化则发生在ECM合成大于降解的炎症后期。近年认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调肝病。--参加ECM代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的缘由。--促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的肝纤维化的机理进展肝纤维化诊断讨论的三个阶段血清肝纤维化单项指标的讨论血清肝纤维化指标的联合检测肝纤维化基因水平诊断不能代替综合分析!组织病理学诊断非创伤性诊断--临床评估--生化学评估1、血清学标志物2、相关肝功能及免疫功能--影像学评估肝纤维化诊断的综合分析慢性肝炎血清肝纤维化指标具有下列有用价值：(中华内科杂志2001;40（77：448）

⑴慢性肝病肝纤维化的发现⑵推断肝纤维化程度与炎症活动度；⑶推断慢乙肝经降酶治疗，ALT复常后肝纤维化有无好转，如肝纤维化指标长期处于高水平者提示有肝硬化的趋势⑷抗肝纤维化药物疗效考核；

⑸急、慢性肝炎的鉴别及慢性肝炎轻、中、重度的分类血清指标评价与综合推断分析抗肝纤维化治疗的适应症--40岁以上的慢性乙、丙肝炎患者--肝硬化代偿期--有肝癌家族史的慢性肝炎患者摘自《中国消化病学杂志》2002年8月第3卷第四期--乙型、丙型肝炎病毒携带者--乙肝、丙肝静止期--戒酒后酒精性肝纤维化、脂肪性肝纤维化（治疗原发病后）--其他缘由引起的慢性肝病患者慢性病毒性肝炎活动期--北京王宝恩教授认为：抗病毒治疗的同时抗肝纤维化治疗。理由：活化的肝星状细胞（HSC）通过自分泌或旁分泌再次激活HSC。肝活检证实肝纤维化程度>2期（S2）或血清肝纤维化指标>正常2倍摘自《中国消化病学杂志》2002年8月第3卷第四期抗肝纤维化治疗的适应症用于丙型肝炎者有白细胞介素（IL-10），γ-干扰素(IFN-γ)和维生素E用于酒精性肝病有腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸主要用于原发性胆汁性肝硬化过氧化物酶体增殖物受体配体、维生素E治疗非酒精性脂肪肝抗肝纤维化药物蔡卫民中华肝脏病杂志2005年8月第13卷第8期中药比较有代表性的抗肝纤维化中药复方有扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等。

有较多中成药均用于肝纤维化治疗，已发现某些活血化瘀中成药长期应用，有肝损害。小柴胡汤(结构与水飞蓟宾相像)也有肯定的抗肝纤维化疗效，但也发现有肝损害作用。

抗肝纤维化药物蔡卫民中华肝脏病杂志2005年8月第13卷第8期复方牛胎肝提取物片（安珐特）：获SFDA批准的抗肝纤维化西药，与IFN-γ进行抗肝纤维化动物实验比较讨论，20余项指标比较两者无明显差异，但安珐特无明显不良反应，临床应用有效。抗肝纤维化药物蔡卫民中华肝脏病杂志2005年8月第13卷第8期针对细胞因子TGF-β1的作用动物实验显示：安珐特能降低肝纤维化的启动因子TGF-β1的含量，提示具有抑制细胞因子的作用《中华肝脏病杂志》浙江高校传染病讨论所蔡卫民等药理学资料--降低TGF-β1药理学资料—膜系统保护保护肝细胞溶酶体膜

动物实验显示：安珐特治疗组的肝细胞内含有较多溶酶体，同时形态比较完整。溶酶体含有很多生物酶，一旦破损会导致肝细胞的破坏，严重者引起肝坏死。《中华肝脏病杂志》浙江高校传染病讨论所蔡卫民等

溶酶体线粒体药理学资料—膜系统保护保护肝细胞内线粒体膜

动物实验显示：安珐特治疗组的肝细胞内含有较多的线粒体，同时线粒体形态比较完整，内部结构（嵴）都存在并完整。《中华肝脏病杂志》浙江高校传染病讨论所蔡卫民等

图1安珐特中剂量治疗组肝胶原纤维(天狼红染色

×100）图2模型组（12周）肝胶原纤维(天狼红染色×100)药效学资料---改善肝脏组织结构《中华肝脏病杂志》浙江高校传染病讨论所蔡卫民等图3正常对比组肝胶原纤维(天狼红染色×100)药效学资料---削减胶原含量《中华肝脏病杂志》浙江高校传染病讨论所蔡卫民等药效学资料---增加胶原降解《中华肝脏病杂志》浙江高校传染病讨论所蔡卫民等P值〈0.05增加ATP合成、线粒体氧化作用

药效学资料虞朝辉、厉闻名<安珐特对大鼠非酒精性脂肪性肝病干预的实验讨论>增加肝细胞白蛋白合成

药效学资料《中华肝脏病杂志》浙江高校传染病讨论所蔡卫民等抑制星状细胞活化，削减胶原合成、纤维化形成增加