国内外药品使用期限管理比较研究

国内外药品使用期限管理比较研究

药品的有效期是指药品在一定的储存条件下能够保持其质量期限。1与xa长期的含义在我国,“使用期限”一词最早是新药(西药)稳定性方面的一个术语,与有效期有着几乎相同的含义。1995年,原国家卫生部在《关于执行〈中华人民共和国药典〉1995年版有关事宜的通知》中规定:“新药(西药)原用术语‘使用期限’于1995年新版药典执行之日起,改用有效期”2国际药物使用期限的概念和规定国际上,不同药品标准、指南对于使用期限的称法不同,但含义大致相同,主要可归纳为以下几种情况。2.1多剂量包装药品使用期间稳定性试验多剂量包装药品首次开启后,在整个使用过程中会被反复开启和关闭,增加了药品污染和物理化学降解的风险。世界卫生组织(WHO)在第953号技术报告附录2《药物活性成分和制剂的稳定性试验》(StabilityTestingofActivePharmaceuticalIngredientsandFinishedPharmaceuticalProducts)2.2.10中指出:应进行使用期间稳定性试验,为多剂量药物在包装开启后、溶液在稀释或复溶后的使用期限(utilizationperiod)提供相关信息。并将“utilizationperiod”定义为:在此期间,溶液在复溶后、多剂量包装药品在开启后仍能被使用原欧洲药品评价局专利药物委员会(EMEA/CPMP)2001年发布的《人用药品使用期间稳定性试验指南》(NoteforGuidanceonIn-UseStabilityTestingofHumanMedicinalProducts,CPMP/QWP/2934/99)中指出:使用期间稳定性试验的目的是建立一段时间,在此期间,多剂量包装药品在开启后质量仍能符合标准并被使用。该指南要求申请人应在多剂量药品的注册申请材料中包含基于使用期间稳定性数据的药品使用期限(in-useshelflife)。若不建立使用期限,应当给出基于试验数据的正当理由2.2药品reconstitution对于需要临用现配的药品,由于药品在稀释或复溶后,药物和溶媒之间可能产生各种物理化学变化,配制过程也引入了微生物污染的风险。EMEA/CPMP于1998年发布的《人用无菌药品首次开启后或复溶后的最大保存限期指南》(MaximumShelf-LifeforSterileProductsforHumanUseafterFirstOpeningorFollowingReconstitution,CPMP/QWP/159/96corr)中指出:由于药品在打开、稀释、复溶、贮存等情况下的条件难以预测,使用者应对用于患者的药品质量负责。为了帮助使用者完成这一责任,药品注册申请者需要进行适当的研究,并在产品特点概要(SummaryofProductCharacteristics,SPC)、说明书、标签等使用者信息文本(UserInformationText)中按照以下范例提供相关信息国际人用药品注册技术协调会(InternationalConferenceforHarmonization,ICH)指导原则Q1A(R2)《新原料药及新制剂稳定性研究》(StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts)2.2.7中规定:如适用,应对需要稀释或复溶后才能使用的制剂进行稳定性试验,为标签提供配制、贮存条件及稀释或复溶后的使用期限(in-useperiod)信息2.3重新包装固体制剂有效天数在美国,为了方便患者使用,减少给药差错,药师经常会将药品重新包装于单元剂量容器(unitdosepackaging)后进行调剂2017年8月,FDA发布了执法政策指南(CompliancePolicyGuides,CPG)《重新包装于单元剂量容器中固体制剂的有效期》中指出:对于重新包装于单元剂量容器的固体制剂,其有效期自重新包装之日起不应超过6个月或药品剩余有效期的25%,以较早者为准2.4药物配制制剂ha的定义和作用根据美国药师协会(JournaloftheAmericanPharmacistsAssociation,APhA)的定义,药物配制(PharmaceuticalCompounding)是指当市售药物不能满足需要时(如,患者对市售药品不能耐受、市售药品无法满足严密的制备要求或者患者需要的药物面临短缺或停产),药师根据患者个体化需求对药物制剂进行制备和调剂USP中指出:一般情况下,由于配制制剂会被立即使用或仅短期储存,其BUD的分配标准与药品有效期不同2.4.1在美国，由国家处方usp-nf收集的制备制剂目前,USP/NF中共收录配制制剂个论(CompoundedPreparationsMonographs)188个2.4.2稳定性资料和文献信息对于其他配制制剂,BUD通常应根据专业经验分配。USP指出,在分配BUD时,配制者应持保守态度,并查阅和应用所能获得的具体药物或通用性的稳定性资料和文献信息,同时还应考虑:药物的性质、降解机制、剂型、成分、制备过程中引入微生物的增殖能力、包装容器、预期的储存条件、治疗期限等。对于非无菌配制制剂,USP通则<795>“药物配制-非无菌制剂”(pharmaceuticalcompounding-non-sterilepreparations)中给出了推荐的最大BUD(表2)。并规定:除另有说明外,配制制剂应包装在密封、遮光的容器中,并在受控室温下储存。3药品的使用期限通过对国内外“使用期限”有关概念的梳理可以看出,使用期限是指药品在原有稳定性发生变化后(如多剂量包装药品首次开启后、药品在使用前进行了稀释或复溶、药品经重新包装或药物经配制后)仍能被使用的期限。与药品有效期主要有以下几个方面的区别。3.1稳定性试验结果一般情况下,药品有效期是以上市包装条件下的一系列稳定性试验结果为依据确定。准确的讲,此阶段的稳定性研究是在药品市售包装保持完整的情况进行的;考察的是药物上市后、未使用前一定时期内的稳定性3.2为药事使用期限确定提供信息保证药品有效期是由生产企业在生产过程中编制,而使用期限则不同。USP将药品使用期限定义为一个调剂方面的术语,并要求药师在调剂时应根据生产企业和药典凡例提供的信息标注使用期限。EMEA/CPMP指南中也指出,使用者应对药品的使用期限负责。由此可以看出药师在使用期限确定中的主体地位。与此同时,不应忽视的是药品研发和生产企业、药品监督管理及其技术支撑部门在药品使用期限确定中的责任和义务。如,药品研发、生产企业应积极开展使用期间的稳定性研究,为药师确定使用期限提供稳定性数据支持。药品监督管理及其技术支撑部门应不断完善相关标准和技术方案,为企业开展相关研究和药师确定使用期限提供政策和技术依据。3.3制剂产品投料日期的确定药品有效期的起始时间自药品生产日期开始计算。对于制剂产品,是自药物活性成份和辅料进行混合加工的日期,即投料日期计算。而药品使用期限一般自药品包装开启、药品稀释、复溶或经重新包装之时起计算。3.4不同的配置方法根据《药品说明书和标签管理规定》,我国药品包装上有效期的标注方法为“有效期至”4我国药物使用许可证的管理现状和建议4.1药品使用稳定性试验目前,尽管我国已在《原则》中要求临用现配的制剂和多剂量包装药品应根据临床使用情况进行稳定性试验,但我国上市药品说明书中使用期限信息标注率仍不高。邱季等4.2重构药品的稳定性为了保证患者用药的经济性,我国《药品经营质量管理规范》(GSP)要求药品应拆零销售。大部分拆零药品脱离了原包装,稳定性