杂环烯酮缩胺催化合成异喹啉酮类化合物

杂环烯酮缩胺催化合成异喹啉酮类化合物

异羟色胺的存在于自然界。许多药物或药物的异羟色胺结构单元被添加到许多药物或药物的中间。例如，对细胞和真菌有细胞毒性作用的天然产物（s）-（+）-lagoon等。杂环烯酮缩胺(Heterocyclicketoneaminals)目标产物的合成用硝基取代的邻氟苯甲酸甲酯1与杂环烯酮缩胺(HKAs,2)反应,通过杂环烯酮缩胺(HKAs)α-C选择性对硝基取代的邻氟苯甲酸甲酯的氟原子进行亲核取代反应,然后硝基取代的邻氟苯甲酸甲酯的酯基对杂环烯酮缩胺(HKAs)胺基进行酰化反应,从而合成异喹啉酮类化合物(Eq.2).本方法符合绿色合成原则,操作简单,反应条件温和,反应时间短,原子利用率高,收率高.1结果与讨论1.1反应条件筛选称取1.1mmol的2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1a)和1.0mmol的杂环烯酮缩胺(2c),将他们加入到25mL圆底烧瓶中,加入15mL溶剂搅拌,之后对反应溶剂、催化剂、时间以及温度对收率的影响进行了筛选,结果见表1.最初尝试了在室温下,分别以乙醇(EtOH)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,无催化剂条件下反应,以薄层色谱(TLC)作为检测手段,结果显示(表1,Entries1,2),两种情况下都无目标化合物3c生成.然后我们考察了不同溶剂中无催化剂条件下,加热回流考察是否有目标化合物生成.结果显示甲苯、1,4-二氧六环(表1,Entries3~7)作溶剂时都能得到目标产物,但是1,4-二氧六环作溶剂时收率为40%,表明1,4-二氧六环是最优溶剂.在此基础上,进一步研究了催化剂对本反应的影响,结果显示K1.2烯酮缩胺芳环和电子化合物f,cl的合成在最佳条件基础上,为进一步地验证反应的普适性,选择以2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1a)与杂环烯酮缩胺芳基上吸电子的氟、氯和供电子的甲基、甲氧基2a~2j反应,成功地合成了10个异喹啉酮类化合物3a~3j,结果见表2.实验结果表明,杂环烯酮缩胺芳环为吸电子基团(F,Cl)时比芳环为供电子基团(Me,OMe)能获得更高的收率(表2,Entries1~5);同时,杂环烯酮缩胺芳基上供电子基团(Me、OMe)取代时,产物收率无明显变化(表2,Entries3~5),而在杂环烯酮缩胺为六元环时比五元环收率有所下降(表2,Entries6~10),但均能达到90%以上的收率.而当用2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1b)作反应底物与杂环烯酮缩胺2a~2b反应时,反应以40%~43%收率得目标化合物3k~3l,这可能是由于1b中的氟原子处在强吸电子硝基的间位而非对位,这造成化合物1b中与氟原子相连的碳原子的电正性没有化合物1a高.导致杂环烯酮缩胺(HKAs)α-C选择性对1b的氟原子进行亲核取代反应较1a难,收率有所降低.1.3反应机制该反应可能的机理如Scheme1.HKAs(2)α-C对硝基取代的邻氟苯甲酸甲酯1进行亲核加成反应得中间体4,中间体4脱去F2化合物3的合成成功建立了一种绿色、简洁、高效合成具有潜在生物活性的异喹啉酮类化合物的方法.该方法以硝基取代的邻氟苯甲酸甲酯1与杂环烯酮缩胺类化合物2在1,4-二氧六环溶剂中,碳酸铯为碱的条件下加热回流反应,通过亲核加成、消除、酰化反应快速构建结构新颖的异喹啉酮类化合物3.该类硝基取代的异喹啉酮类化合物的一锅法制备为便于今后进行结构修饰和衍生化,同时该类化合物的合成为今后进行抗肿瘤活性研究打下基础.该方法不仅具有合成路线简单、原料易得等优点,更重要的是为杂环烯酮缩胺甚至烯胺类化合物为砌块合成具有潜在生物活性的类天然杂环化合物库提供一种十分有效的合成方法.3实验部分3.1高效液相色谱法控温型电磁搅拌器;傅里叶红外光谱仪(ThermoNicoletAvatar360型);高分辨质谱仪(AgilentCL/MsdTOF);核磁共振仪BruckDRX500(3.2实验方法2.3.1化合物结构鉴定称取1.1mmol硝基取代的邻氟苯甲酸甲酯1和1.0mmol杂环烯酮缩胺2加入到25mL圆底烧瓶中,加入15mL1,4-二氧六环和碳酸铯(0.05mmol,16mg),充分搅拌并加热回流12h,薄层色谱(TLC)监测直至原料消失,停止反应.待反应液冷却至室温后过滤,柱分离[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶2]后在红外灯下干燥,得到目标产物3a~3l,收率为40%~98%.所有的化合物都经过核磁共振、红外、高分辨质谱验证.10-(4-氟苯甲酰基)-7-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-b]异喹啉-5(1H)-酮(3a):黄色固体,m.p.288~290℃;R10-(4-氯苯甲酰基)-7-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-b]异喹啉-5(1H)-酮(3b):黄色固体.m.p.275~277℃;R10-苯甲酰基-7-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-b]异喹啉-5(1H)-酮(3c):黄色固体,m.p.270~272℃;10-(4-甲基苯甲酰基)-7-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-b]异喹啉-5(1H)-酮(3d):黄色固体.m.p.269~271℃;R10-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-b]异喹啉-5(1H)-酮(3e):黄色固体,m.p.268~270℃;R11-(4-氟苯甲酰基)-8-硝基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉-6(2H)-酮(3f):黄色固体,m.p.236~238℃;R11-(4-氯苯甲酰基)-8-硝基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉-6(2H)-酮(3g):黄色固体,m.p.235~237℃;R11-苯甲酰基-8-硝基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉-6(2H)-酮(3h):黄色固体,m.p.251~253℃;R11-(4-甲基苯甲酰基)-8-硝基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉-6(2H)-酮(3i):黄色固体,m.p.248~250℃;R11-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-硝基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉-6(2H)-酮(3j):黄色固体,m.p.25~253℃;R11-(4-氟苯甲酰基)-9-硝基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉-6