盐酸甲氧明的合成

盐酸甲氧明的合成

甲氧明又名甲氧胺、美速胺、美速克新生命和氨基酸。在医疗中常用的盐酸盐是白色结晶或结晶性粉末，苦味、易溶于水、乙醇和氯仿。5%溶液的ph值为4.5.60。对于药物受体激动剂，具有明显的血管收缩作用。通过增加外部阻力，收缩压和舒张压可以增加，但对心脏没有兴奋。因此，盐酸甲氧明可用于大出血、伤口、外科手术引起的低血压和室上性心动过速。它也可用于手术后的循环心力衰竭和周围循环衰竭引起的低血压休克。盐酸甲氧明属于拟肾上腺素药,因其合成工艺污染严重、产出率低、产生大量焦油状残渣,其有关合成研究一直停留在20世纪40,50年代的国外文献报道水平.近几十年来其合成工艺的研究及改进在国内外未见文献报道.本文以对苯二酚为原料,经过依次优化羟基的甲基化、傅克酰基化、肟化、肟基还原以及酮胺氢化反应1实验部分1.1主试剂和设备X-4数显显微熔点测定仪;BrukerAvance400MHz型核磁共振仪(DMSO-d所用试剂均为国产分析纯.1.2合成中1.2.1对苯二酚的制备氮气保护下,在500mL的三口瓶内加入33.6g碳酸钾和90g乙腈,搅拌5min后加入44.5g对甲基苯磺酸甲酯,再搅拌5min.控制温度为15℃,滴入含16.7g对苯二酚的104.7g乙腈混合液(滴加耗时0.5h).再搅拌5min后升温至83℃使其剧烈回流反应,当出现回流时关掉氮气,反应20h.然后降至室温抽滤,滤饼用50g乙腈打浆洗涤,合并滤液和洗液.减压蒸去溶剂,蒸干后加入50g甲醇,控温35℃搅拌溶解0.5h.用冰浴冷却至5℃(白色片状晶体析出),再剧烈搅拌且同时滴入60g冰水,控温至0℃搅拌1h后进行抽滤.滤饼用50g冰水洗涤3次,再用10g冰甲醇洗涤一次,最后将真空干燥,得18.5g白色晶体1,产率94%.m.p.55~57℃(文献值1.2.2氯化亚的制备在干燥的三口烧瓶中加入103.2g丙酸和少许沸石,水浴加热至30℃.将142g氯化亚砜倒入恒压漏斗中逐渐滴入反应瓶中,于2h滴完.再缓慢升温至80℃,回流2h.然后冷却,蒸出低于77℃的低馏分,收集77~79℃的馏分,得到21.2.3-甲氧基苯丙酮的制备室温下将116g对二甲氧基苯溶解于160mL四氯乙烷中,降温至-10℃,加入96g丙酰氯.在0℃下慢慢加入150g三氯化铝,搅拌22h,每隔2h减压一次,以排出HCl气体加速反应的进行.然后把反应液倒入800mL的冰水中,加入20mL的盐酸搅拌,静置分层,分出下层油状液体.在分液漏斗中将油层用水洗至中性,然后用15%的NaOH溶液摇荡洗涤6次,每次30mL,再用水洗至中性.用氯化钙脱水,滤去氯化钙,减压蒸出四氯乙烷.然后于797Pa,40~145℃减压蒸出对二甲氧基苯丙酮,得124g淡黄色油状液体31.2.4样品中亚硝酸盐的合成将97g对二甲基苯丙酮溶于400mL的甲苯中,在20℃下通入大量干燥的HCl气体.30min后,调节HCl的通气速度(每分钟10~14个气泡),打开亚硝酸甲酯的发生器开关,以每分钟3~4滴的速度滴加稀硫酸,使亚硝酸甲酯的气体缓慢通入反应器.控制温度在25~30℃之间,反应5h.再冷冻6h,然后用水泵抽出大量的HCl气体,过滤抽干,在研缽中加入适量的水研细,滤干,用水洗至中性,干燥得淡黄色粉末肟化物1.2.5活性炭滤液的制备将120g肟化物于60℃下溶于500mL无水乙醇中,加入10g活性炭,搅拌10min,趁热过滤.滤液为橙黄色,用100mL无水乙醇分3次洗滤渣,合并洗液和滤液,再加入6g10%的钯炭1.2.6结晶性粉末6的制备将100g酮胺于60℃下溶于350mL无水乙醇中,加入10g活性炭,搅拌10min,趁热过滤,滤液为淡黄色.再用100mL无水乙醇分三次洗滤渣,合并洗液和滤液,搅拌下冰浴冷却至0℃.缓慢加入20g硼氢化钠,在2h内加完.再缓慢升至室温搅拌3h,10℃下静置1h.然后将反应液摇匀,过滤,滤饼用50mL甲醇洗涤,滤液用浓盐酸调节pH至2.5左右,有浑浊出现,搅拌,静置,少量不溶解物将其滤去.滤液减压蒸至糊状,加入丙酮,搅拌冷至室温,冷冻1h.过滤烘干得89g白色结晶性粉末6,产率88%,纯度98.5%,m.p.215℃2结果与讨论2.1甲基化反应体系甲基化反应在国内外文献都曾有过报道,归纳起来主要分为两类:一种是依靠甲基化试剂及其反应体系的变更从而达到较好的甲基化产率;另一种是依靠物理化学等方法改变反应类型以使甲基化反应的产率最大化前者用硫酸二甲酯或碘甲烷作为甲基化试剂均取得了一定的效果,产率分别为75%和85%2.2传统提纯工艺参考文献[5