膀胱疼痛综合征间质性膀胱炎的发病机制及发病机制研究进展

膀胱疼痛综合征间质性膀胱炎的发病机制及发病机制研究进展

膀胱疼痛综合征和间质性膀胱炎（bps-ic）是侧尿失眠症和尿便症状的临床诊断。它主要以尿频、尿急、膀胱和骨盆疼痛的症状为基础。国际尿控协会及美国泌尿外科学会(AUA)指南将其定义为:反复出现的随膀胱充盈膀胱区疼痛加重,排空后症状缓解并伴有其他症状,如白天和晚上尿频症状加重,但没有尿路感染的症状和其他明显的病因证据1美国女性的发病率BPS/IC的发病与种族、年龄及性别等有关,据统计美国女性的发病率为2.7%~6.5%,以30~50岁女性居多,其中白种人占90%以上2病因与发病机制BPS/IC的病因目前尚不明确,主要通过一种或多种途径导致典型的综合症状。众多关于其发病机制的理论,都缺乏确切的临床证据。2.1生理病理学的改变BPS/IC患者发病初期多表现为膀胱刺激症状被诊断为急慢性尿路感染或盆腔炎,给予抗生素对症治疗。研究表明感染与BPS/IC之间并没有直接关联,但感染可通过别的途径引起生理病理学的改变导致自身免疫功能紊乱。细菌与宿主之间的反复作用导致宿主的自身防御机制及固有免疫功能紊乱,细菌可趁机在宿主上皮组织内大量复制、繁殖,通常处于亚临床隐匿性感染状态,一旦外界刺激便引起临床症状。相关文献总结指出:此疾病的慢性病程的特点、病理学上缺乏感染证据、出现抗核抗体、对糖皮质激素产生反应的间接证据均提示BPS/IC是自身免疫性疾病。特别是BPS/IC患者膀胱抗核抗体的增加更加验证了自身免疫反应理论,同时在BPS/IC患者的膀胱黏膜上皮发现了大量的CD82.2诱导抗体相结合BPS/IC的肥大细胞主要聚集在黏膜下层和逼尿肌组织中,理化刺激下诱导抗原抗体相结合从而激活肥大细胞,创伤及激素也能引起肥大细胞部分脱颗粒。肥大细胞激活后释放组胺、细胞因子、趋化因子等,导致微血管充血舒张及膀胱感觉神经高敏感性,引起渗血及疼痛症状。Yamada等2.3对脏器组织的影响膀胱移行上皮的氨基多糖层(GAG)具有保护和稳定膀胱黏膜的作用,阻止尿液中成分向组织间扩散,减少理化刺激对膀胱感觉神经末梢及逼尿肌的作用。BPS/IC患者GAG层有不同程度的损伤,导致屏障作用被破坏黏膜发生渗漏,使尿液中的成分扩散到膀胱组织中。正常膀胱黏膜具有强大的自我修复功能,损伤的膀胱黏膜通常5天内可完全修复,因此BPS/IC患者可能存在持续的损伤因素2.4神经生物学因素Wesselmant2.5毒性液体成分尿液中的某一种成分接触到膀胱壁的间隙,导致毒素性、过敏性或免疫性炎症反应。Bouchelouche等2.6apf的耐药机制AFP是一种分子量小、热稳定性强的蛋白质,可通过与细胞膜上受体结合,上调抑制细胞增殖的基因;同时下调刺激细胞增殖的基因双重抑制膀胱黏膜的增殖。目前研究表明APF只在BPS/IC患者的膀胱上皮细胞产生,未见于对照人群中。BPS/IC患者经过治疗后,不仅症状发生了明显变化,尿液中APF的水平也发生了改变3bps/ic的临床诊断和适应证BPS/IC缺乏适用于临床诊断的“金标准”,NIDDK诊断标准用于科学研究过于严格,临床医师更倾向于根据患者典型的临床特征来初步诊断。诊断BPS/IC时,若患者出现明显与膀胱充盈有关的膀胱疼痛的症状,应首先排除泌尿系感染和其他疾病。BPS/IC诊断困难,无特异性的病理表现,美国及欧洲泌尿外科指南建议临床上采用排除性诊断。根据膀胱镜下的特异性表现,BPS/IC可分为溃疡型(Hunner溃疡)和非溃疡型,对于膀胱黏膜出血的严重程度欧洲间质性膀胱炎研究协会(ESSIC)提出了具体的分级标准。BPS/IC并没有特征性的病理组织学表现,主要用于区分嗜酸性膀胱炎、原位癌等疾病,病理通常表现为上皮溃疡形成或膀胱黏膜的剥脱,肉芽组织形成,出血,肥大细胞、浆细胞等炎症细胞浸润,神经肌束纤维化等。研究表明小球样点状出血并不是BPS/IC的特异性表现,只有结合尿频、尿痛等临床症状才认为小球样点状出血有意义ESSIC推荐根据以下临床症状及特征对BPS/IC进行临床诊断:(1)盆腔疼痛症状持续6个月以上(2)膀胱不愉悦的感觉(压力感、疼痛、不适)至少伴随一个下尿路症状(如尿频、尿急)(3)诊断BPS/IC前应先排除有相同临床症状的其他疾病。诊断过程中应详细掌握患者的病史资料,特别是与膀胱充盈有关的膀胱疼痛,排尿后症状减轻的症状4bps/ic的治疗由于BPS/IC患者发病机制不清,缺乏特异性的病理生理学的改变,因此BPS/IC的治疗并没有达成共识,目前还没有完全治愈BPS/IC的方案,其治疗主要以缓解患者的临床症状为主。AUA指南4.1嘴唇疼痛,临床表现改变行为方式的治疗包括改变饮食和行为方式、盆底肌的训练等。研究表明当BPS/IC患者摄取咖啡、酒精、柑橘类水果、辛辣食物及巧克力等在摄取后2~4h会加重盆腔疼痛等症状,可能与外周和(或)中央感觉神经上调、膀胱黏膜功能障碍及组织间相互作用有关。应鼓励患者进行压力管理,利用引导式想象来缓解患者的压力,在BPS/IC患者中取得了良好的治疗效果,治疗组中45%以上的患者症状有中度或显著缓解4.2口服药物的处理4.2.1基于阿替林的作用抗抑郁药主要从三个方面缓解BPS/IC患者的症状:(1)中枢和外周神经的抗胆碱能作用;(2)阻断突触前神经末梢的主动运输,减少5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取;(3)通过作用于中枢神经或抵抗组胺而发挥镇定作用。阿米替林是其主要药物之一。一项前瞻性双盲随机对照研究发现,每天口服≥50mg的阿米替林且控制在人体能耐受的剂量范围能明显改善患者的症状。然而与对照组相比,约79%~88%的患者出现严重的不良反应,包括口干、头晕及胃肠道不适症状等4.2.2盐酸羟嗪的用量羟嗪主要是通过阻断H1受体和抑制肥大细胞的激活而改善BPS/IC患者的临床症状。早期研究表明:逐渐加大盐酸羟嗪的剂量至75mg,大约90%的患者症状得到缓解,一项前瞻性的随机对照试验也表明,与安慰剂对照组相比,盐酸羟嗪明显改善了患者的症状。西咪替丁是H2受体拮抗剂,疗效可能优于羟嗪,研究表明:每日3次,每次200mg口服西咪替丁71%的患者症状得到了缓解4.2.3pps的临床应用戊聚硫钠是一种肝素的类似物,主要通过修复GAG层,保护膀胱黏膜改变膀胱黏膜的渗透性从而减少膀胱壁神经和肌肉的刺激来缓解BPS/IC的临床症状。PPS是唯一被美国食品药品管理局(FDA)批准的用于BPS/IC治疗的药物。Nickel等4.2.4环孢素a的不良反应发生率环孢素A已经被证实对BPS/IC治疗有效。有研究表明:每天两次,每次口服1.5mg/kg剂量的环孢素A与6个月低剂量PPS治疗比较,环孢素A现在改善BPS/IC症状方面显著优于PPS,但是环孢素A的不良反应,包括高血压、血肌酐增高和中断治疗后短期内症状再现均高于PPS治疗组。Forrest等4.3膀胱内注射4.3.1dmso的临床疗效二甲基亚砜具有较强的膜穿透性、抗炎止痛及肌肉松弛和抑制肥大细胞的组胺释放等,从而减轻BPS/IC患者的膀胱疼痛症状。DMSO在改善BPS/IC患者的盆腔疼痛及尿急方面效果显著,在膀胱灌注1~2月的有效率为50%~70%。研究表明:给予膀胱灌注DMSO治疗后,BPS/IC患者的膀胱功能及夜尿、尿频症状得到明显改善,在不伴随膀胱过度活动症(OAB)的患者中,其膀胱功能的改变更加显著4.3.2不同的gag层透明质酸是一种天然的黏多糖,主要存在于膀胱黏膜的GAG层。BPS/IC患者的透明质酸明显减少,导致膀胱黏膜的通透性增加。膀胱灌注透明质酸能外源性的补给GAG层,修复膀胱黏膜。Nickel等4.3.3硫酸软骨素单次给药后随访肝素和硫酸软骨素作为GAG层的替代治疗取得了较好的疗效。一项研究发现:膀胱灌注2%硫酸软骨素2周,每周两次,而后每周1次连续4周,最后每月1次持续1年后73%的BPS/IC患者症状明显缓解4.3.4改变变性认识树脂毒素是一种特异性的神经毒素,可以使C纤维传入神经脱敏,改变BPS/IC患者的感觉神经过敏的状态,减轻患者的局部刺激和疼痛。一项双盲对照实验表明在膀胱灌注树脂毒素(RTX)12周后随访发现与安慰剂对照组相比并没有明显改善BPS/IC患者的症状4.3.5改性压路发挥作用BTX-A也是一种神经毒素,阻断神经通路发挥作用,同时减少注射部位肌肉的收缩,目前在治疗逼尿肌过度活动改善下尿路症状中取得了很好的疗效。Manning等4.4疗效判定标准周围神经电刺激主要是通过刺激有髓输入神经,激活节段性抑制神经通路,从而缓解疼痛,主要用于口服药物及膀胱灌注疗效不佳时。一项长达13年的回顾性研究表明:骶神经调节长期的效果满意,约72%的患者症状得到改善,完全缓解率为28%,接受骶神经调节的均是难治性BPS/IC患者4.5局部活检指标高压氧治疗BPS/IC也具有潜在的临床价值,有学者认为BPS/IC是因为膀胱局部缺血导致的,高压氧能改善患者局部缺血的症状,改善BPS/IC患者的症状。Van等4.6两组患者临床疗效对比Hunner溃疡可以通过内镜下切除来缓解BPS/IC的临床症状,研究表明:77例BPS/IC患者42例行保守治疗,35例行经尿道电灼术及电凝止血治疗,尽管短期内手