来曲唑做为绝经后激素受体阳性的乳腺癌辅助内分泌治疗

来曲唑做为绝经后激素受体阳性的乳腺癌帮助内分泌治疗第一次结果报告

IBCSG18-98/BIG1-98BeatThürlimannfortheBIG1-98CollaborativeCoordinatedbytheInternationalBreastCancerStudyTrialCoordinatedbyIBCSG

•IBCSG:Studydesign•IBCSG:Databaseanddatamanagement•IBCSG:DSMCandEthicsCommitteeIBCSG:Medicalreview•IBCSG:Statisticalanalysis•IBCSG:Coordinationandcommunication•Novartis:Drugdistribution•Novartis:FinancialsupportArgentina123NewZealand157Australia667Peru51Belgium634Poland277Brazil17Portugal64Canada20Russia240Chile22Slovenia15CzechRep.109SouthAfrica187Denmark1396Spain70France1016Sweden64Germany113Switzerland611Hungary334Turkey54Iceland6UnitedKingdom401Italy1285Uruguay1Netherlands94TOTAL8028BIG1-98WorldwideCollaborativeBIG1－98试验设计TAMn=2484来曲唑n=2484TAM

来曲唑来曲唑n=1530TAMn=1530随机分组ABCD2年3年2-armoption3/98-3/001835pts4-armoption9/99-5/036193ptsBIG1－98时间表19982001200220032004200519992000开头数据库锁定首次核心分析•来曲唑vs.他莫昔芬(headtohead)•包括全部病人•中位跟踪时间：26个月不包括交叉换药C&D后的跟踪TAM来曲唑TAM

来曲唑来曲唑TAMABCD2－arm4－armPrimaryendpoint-DFS从随机分组到发生第一次大事的时间–复发•同侧乳房

•胸壁•

局部复发（乳腺内/腋窝淋巴结）•

远处转移（包括同侧锁骨上淋巴结)–

对侧乳腺(侵犯)

其次原发恶性肿瘤（非乳腺癌）非复发引起的死亡统计学假设目标样本量:79352-armoption:18354-armoption:6100实际入组:8028复发大事数目:647

forprimarycoreanalysis80%powertodetecta20%reductionintheriskofaDFSevent实际复发大事:779首次核心分析8028随机133(1.66%)ineligiblecasesincludedinprimarycoreanalysis18个出组（无治疗/随访）8010核心分析4003来曲唑组Vs.4007TAM组病人/肿瘤特征

来曲唑

他莫昔芬中位年龄61

61

N+

41.5%

41.2%

N-(包括前哨) 52.0%

52.3%

N

状况未知 6.5%

6.5%

肿瘤>2cm 36.5%

37.7%

诊断时未绝经 2.3%

2.5%病人/肿瘤特征

来曲唑

他莫昔芬ER+/PgR+ 63.5%

62.7%

ER+/PgR-

20.2%

20.5%

ER+/PgRunk 14.5%

14.3%

ER-/PgR+

1.5%

2.1%乳腺癌的治疗

来曲唑

他莫昔芬

既往化疗 25.3%

25.3%

手术/放疗组 保乳手术＋放疗53.3%

54.0%

保乳手术未放疗2.8%

3.3%

乳房切除术＋放疗18.3%

17.6%

乳房切除术未放疗25.4%24.8%

他莫昔芬020406080100012345PercentAliveandDisease-Free从随机分组开头的时间（年）Disease-FreeSurvival弗隆97.797.6YearlyDFS%95.193.490.589.086.884.684.081.4NHR(95%CI)p80100.81(.70-.93)0.003No.at

Risk38923896296429261261123889286640034007567544首次复发部位

来曲唑他莫昔芬P失败（复发大事） 8.8%

10.7%

0.004

原位复发 0.5%

0.9%

0.047 对侧乳腺癌 0.4%

0.7%

0.125 局部复发*

0.3%

0.3%

0.845

远处转移4.4%

5.8%

0.006 其次原发恶性肿瘤（除乳腺癌） 1.7%

2.0%

0.324 未复发死亡1.4%

0.9%

0.077

死亡率4.1%

4.8%

0.176 SDFS** 8.1%

9.6%

0.020 *局部复发包括腋窝淋巴结转移**SDFS除外原位或对侧乳腺癌累计发生率（乳腺癌复发）累计发生率

其次原发肿瘤（除乳腺癌）累计发生率－无复发死亡率无复发死亡率

来曲唑

他莫昔芬病人数40034007

总死亡人数166192死于乳腺癌100135死于非癌症大事55

38-CVA

7

1

-血栓栓塞3

2

-Cardiac

26

13

-Other

19

22

总死亡率P值P=0.08

讨论终点DFSOSSDFS0.810.860.831.00.50.751.332.0HazardRatio(L:T)来曲唑更好

他莫昔芬更好其他讨论终点DFSOSSDFS至复发时间DFS(除其次原发肿瘤)来曲唑更好

他莫昔芬更好0.810.860.830.790.731.00.50.751.332.0HazardRatio(L:T)至远处转移时间0.72DFSOSSDFS至复发时间DFS(除其次原发肿瘤)0.810.860.830.790.731.00.50.751.332.0HazardRatio(L:T)至远处转移时间0.720.97ATACHR+

68mos.*33mos.**0.840.730.83*LancetJan72005**LancetJune2220020.78--0.74----讨论终点与ATAC对比来曲唑更好

他莫昔芬更好亚组分析-DFS1.00.50.751.332.0HazardRatio(L:T)曾经化疗(n=2024)未曾化疗(n=5986)0.700.85淋巴结阳性(n=3311)淋巴结阴性(n=4174)0.710.99曾放疗(n=5744)未曾放疗(n=2258)0.820.77来曲唑更好他莫昔芬更好ER/PgR*亚组-DFSER+/PgR+(n=5055)ER+/PgR-(n=1631)ER+/PgRunk(n=1154)0.840.830.721.00.50.751.332.0HazardRatio(L:T)*Basedonlocalassessment来曲唑更好

他莫昔芬更好疗效总结弗隆显著降低5年复发风险19％弗隆组DFS84％，他莫昔芬组DFS81.4%肯定差异2.6%。

P＝0.003。HazardRation0.81，意味着弗隆降低复发风险19％弗隆显著降低远处转移风险27％p＝0.006弗隆在高危病人中显示更强DFS优势淋巴结阳性病人HR0.71手术后曾经化疗的病人HR0.70弗隆组降低死亡率14％，虽然未显示统计学的差异，但显示了改善的趋势不良大事平安性评估病人数包括至少接受过一次治疗的病人。N＝7949•

每6个月收集一次CRF表格关于不良大事的评估•

严重不良大事(SAEs)发生率两组相当

L=587,T=643

病人至少发生一次严重不良大事不良大事（任何程度）CVA：cardiovascularaccidentTIA:Transientischemicattack不良大事（任何程度）骨折

来曲唑

他莫昔芬病人数3965

3984

骨折发生大事247

167

发生骨折的病人数 228(5.8%)

162(4.1%)骨折发生率(fracture/100patient-years)

2.2

1.5

Oddsratio,p-value(L:T)1.44,

p=.0006

子宫内膜癌

来曲唑

他莫昔芬病人数3965

3984子宫内膜活检（病人数）74(1.9%)

288(7.2%)子宫内膜癌6(0.2%)

15(0.4%)Oddsratio,p-value(L:T) 0.40,p=0.078

心血管大事

来曲唑

他莫昔芬病人数 3965

3984

CVA/TIA*grade3-5 46(1.2%)

42(1.1%)血栓栓塞grade3-5 30(0.8%)

79(2.0%)其他心血管疾病143(3.6%)

101(2.5%)

*CVA:CardiovascularaccidentTIA:Transientischemicattack平安性总结接受来曲唑治疗的病人显著削减阴道出血、热潮红和子宫内膜癌的不良反应3-5级的血栓栓塞大事发生率他莫昔芬组更高总死亡率他莫昔芬组高于弗隆组平安性总结接受弗隆治疗的病人高酯血症、3－5级的中风和其他心血管大事的发生更多。报告新发生骨折的数字弗隆组为5.8%，他莫昔芬组为4.1%(p<0.001)由于非乳腺癌复发而引起死亡的病例中，弗隆组有更多的病人死于中风(7vs.1)或心脏疾病(26vs.13)。但全部这些大事导致的死亡两组并未显示统计学的差异。这些死亡病人的平均年龄为70岁，而试验中病人的中位年龄为61岁。IBCSG正在对数据做进一步分析以便明确引起死亡的关键因素。总结在绝经后激素敏感的乳腺癌治疗中，来曲唑显著延长无病生存时间（格外是降低远处转移发生率）来曲唑应该成为早期乳腺癌帮助治疗开头的选择来曲唑治疗有骨折发生率增加的危险，但与他莫昔芬相比降低血栓栓塞发生的危险芳香化酶抑制剂对心血管不良反应的影响需要更多的临床试验进行评估此讨论的长期跟踪随访有助于评估序贯内分泌治疗和单药治疗的问题Thanksto…ThepatientsparticipatinginthetrialTheprincipalinvestigatorsTheco-investigators,datamanagers,nurses,studycoordinatorsThe

cooperativegroupsTheIBCSGDataandSafetyMonitoringCommitteeThetrialmonitors/auditteams

BIG1-98SteeringCommitteeB.Thürlimann,SwitzerlandS.Holmberg,SwedenG.Viale,ItalyL.Blacher,USAA.Keshaviah,USAH.A.Chaudri-Ross,NovartisM.Castiglione,SwitzerlandA.Martoni,ItalyP.Dodion,NovartisA.Coates,AustraliaL.Mauriac,FranceD.Evans,NovartisT.Cufer,SloveniaH.Mouridsen,DenmarkW.Hackl,NovartisJ.Forbes,AustraliaK.Price,USAM.Lassus,NovartisR.D.Gelber,USAM.Rabaglio,SwitzerlandE.Raman,NovartisA.Goldhirsch,I