内科学第七版内分泌系统疾病第十六章嗜铬细胞瘤

第十六章嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）起源于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，这种瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。约10%为恶性肿瘤。本病以20〜50岁最多见，男女发病率无明显差异。【肿瘤部位及生化特征】嗜铬细胞瘤位于肾上腺者约占80%〜90%，大多为一侧性，少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存，多发性者较多见于儿童和家族性患者。肾上腺外嗜铬细胞瘤称为副神经节瘤，主要位于腹部，多在腹主动脉旁 （约占10%〜15%），其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近胰头部位、髂窝或近髂窝血管处如卵巢内、膀胱内、直肠后等。腹外者甚少见，可位于胸内（主要在后纵隔或脊柱旁，也可在心脏内）、颈部、颅内。肾上腺外肿瘤可为多中心的，局部复发的比例较高。肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤可产生去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主，极少数只分泌肾上腺素，家族性者可以肾上腺素为主，尤其在早期、肿瘤较小时；肾上腺外的嗜铬细胞瘤，除主动脉旁嗜铬体（Zuckerkandlorgan）所致者外，只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素，因为将去甲。肾上腺素转变为肾上腺素的苯乙醇胺N-甲基转移酶需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件。嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素，其中一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些不典型的症状，如面部潮红（舒血管肠肽，P物质），便秘（鸦片肽，生长抑素）,腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃动素），面色苍白、血管收缩（神经肽Y）及低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）等。此肿瘤还可释放嗜铬粒蛋白至血中，在血中测得此物高浓度，可协助诊断。【临床表现】以心血管症状为主，兼有其他系统的表现。（一）心血管系统表现1高血压为最主要症状，有阵发性和持续性两型，持续性者亦可有阵发性加剧。（1） 阵发性高血压型：为特征性表现。发作时血压骤升，收缩压往往达200-300mmHg舒张压亦明显升高，可达130~180mmHg以释放去甲肾上腺素为主者更明显），伴剧烈头痛，面色苍白，大汗淋漓，心动过速（以释放肾上腺素为主者更明显），心前区及上腹部紧迫感，可有心前区疼痛、心律失常、焦虑、恐惧感、恶心、呕吐、视物模糊、复视。特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外。发作终止后，可出现面颊部及皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状，并可有尿量增多。诱发因素可为情绪激动、体位改变、吸烟、创伤、小便、大便、灌肠、扪压肿瘤、麻醉诱导和药物（如组胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺）等。发作时间一般数分钟，长者可达1〜2小时或更久。发作频繁者一日数次，少者数月一次。随着病程演进，发作渐频，时间渐长，一部分患者可发展为持续性高血压伴阵发性加剧。（2） 持续性高血压型：对高血压患者有以下情况者，要考虑嗜铬细胞瘤的可能性：对常用降压药效果不佳，但对a受体阻断药、钙拮抗药有效；伴交感神经过度兴奋（多汗、心动过速），高代谢（低热、体重降低），头痛，焦虑，烦躁，伴直立性低血压或血压波动大。如上述情况见于儿童或青年人，则更要想到本病的可能性。发生直立性低血压的原因，可能为循环血容量不足，以及维持站立位血压的反射性血管张力下降。一部分患者（往往是儿童或少年）病情发展迅速，呈急进型（恶性）高血压过程，表现为：舒张压高于130mmHg眼底损害严重,短期内可出现视神经萎缩，以至失明，可发生氮质血症、心力衰竭、高血压脑病。需迅速用抗肾上腺素药控制病情，并及时手术治疗。低血压、休克 本病可发生低血压，甚至休克；或出现高血压和低血压相交替的表现。这种患者还可发生急性腹痛、心前区痛、高热等，而被误诊为急腹症、急性心肌梗死或感染性休克。低血压和休克的发生可有下述原因：①肿瘤骤然发生出血、坏死，以致停止释放儿茶酚胺；②大量儿茶酚胺引起严重心律失常或心力衰竭，致心排血量锐减；③由于肿瘤主要分泌肾上腺素，兴奋肾上腺素能B受体，促使周围血管扩张；④大量儿茶酚胺使血管强烈收缩、组织缺氧、微血管通透性增加，血浆外逸，血容量减少；⑤肿瘤分泌多种扩血管物质，如舒血管肠肽、肾上腺髓质素等。心脏表现大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病，伴心律失常，如期前收缩、阵发性心动过速，甚至心室颤动。部分患者可发生心肌退行性变、坏死、炎性改变。患者可因心肌损害发生心力衰竭，或因持久性血压过高而发生心肌肥厚、心脏扩大、心力衰竭、非心源性肺水肿。心电图可出现穿壁性心肌梗死图形，此种表现又可消失。（二）代谢紊乱基础代谢增高 肾上腺素可作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程，使患者耗氧量增加。代谢亢进可引起发热、消瘦。2.糖代谢紊乱 肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而肝糖异生加强，可引起血糖过高，糖耐量减低。脂代谢紊乱 脂肪分解加速、血游离脂肪酸增高。电解质代谢紊乱少数患者可出现低钾血症，可能与儿茶酚胺促使^进入细胞内及促进肾素、醛固酮分泌有关。也可出现高钙血症，可能为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白。（三）其他临床表现1消化系统 肠蠕动及张力减弱，可引起便秘，甚至肠扩张。儿茶酚胺可使胃肠壁内血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎，可造成肠坏死、出血、穿孔。胆石症发生率较高，与儿茶酚胺使胆囊收缩减弱、 （）ddi括约肌张力增强，引起胆汁潴留有关。腹部肿块 少数患者在左或右侧中上腹部可触及肿块，个别肿块可很大，扪及时应注意有可能诱发高血压。恶性嗜铬细胞瘤可转移到肝，引起肝大。泌尿系统 病程长、病情重者可发生肾功能减退。膀胱内嗜铬细胞瘤患者排尿时常引起高血压发作，可出现膀胱扩张，无痛性肉眼血尿，膀胱镜检查可作出诊断。血液系统在大量肾上腺素作用下，血容量减少，血细胞重新分布，周围血中自细胞增多，有时红细胞也可增多。5.伴发其他疾病嗜铬细胞瘤可伴发于一些因基因种系突变而致的遗传性疾病，如2型多发性内分泌腺瘤病（原癌基因RET突变）、1型多发性神经纤维瘤（抑癌基因NF-1突变）、斑痣性错构瘤病（抑瘤基因VHL突变）。遗传性嗜铬细胞瘤常为多发性，手术治疗后易复发。【诊断与鉴别诊断】本病的早期诊断甚为重要，肿瘤多为良性，为一可治愈的继发性高血压病，切除肿瘤后大多数患者可恢复正常，而未被诊断者有巨大的潜在危险，可在药物、麻醉、分娩、手术等情况下诱发高血压危象或休克。对临床提示本病者，应做以下检查。（一）血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定持续性高血压型患者尿儿茶酚胺及其代谢物香草基杏仁酸 （vanillylmandelicacid,VMA及甲氧基肾上腺素（metanephrine,MN和甲氧基去甲肾上腺素（normetanephrine,NMN皆升高，常在正常高限的两倍以上，其中： MNnmN勺敏感性和特异性最高。阵发性者平时儿茶酚胺可不明显升高，而在发作后才高于正常，故需测定发作后血或尿儿茶酚胺，后者可以每毫克肌酐量或以时间单位计排泄量。摄入咖啡、可乐类饮料及左旋多巴、拉贝洛尔（柳胺苄心定）、普萘洛尔（心得安）、四环素等药物可导致假阳性结果；休克、低血糖、高颅内压可使内源性儿茶酚胺增高。正常参考值：尿TMN（MN+TM为）1.5〜4.6卩mol/d（O.3〜0.9mg/d）;血浆NMN为90〜570pmol/L（18〜102pg/ml）;血浆MN为60〜310pmol/L（12〜61pg/m1）;尿VMA为5〜44^mol/d（1〜8mg/d）;去甲肾上腺素：血浆为380〜2365pmol/L（65〜400ng/L），尿为59〜470nmol/d（10〜80^g/d）;肾上腺素：血浆为C〜380pmol/L（0〜70ng/L），尿为0〜109nmol/d（O〜20卩g/d）;尿儿茶酚胺为13〜42卩g/d。（二）药理试验对于持续性高血压患者，尿儿茶酚胺及代谢物明显增高，不必作药理试验。对于阵发性者，如果一直等不到发作，可考虑作胰升糖素激发试验。给患者静注胰升糖素1mg注后1〜3分钟内，如为本病患者，血浆儿茶酚胺增加 3倍以上，或升至2000pg/ml,血压上升。（三）影像学检查应在用a受体阻断药控制高血压后进行。可用以下方法：①B型超声作肾上腺及肾上腺外（如心脏等处）肿瘤定位检查：对直径lcm以上勺肾上腺肿瘤,阳性率较高。②CT扫描：90%以上的肿瘤可准确定位，由于瘤体出血、坏死，cT显示常呈不均质性。如未事先用a受体阻断药控制高血压,静注造影剂有可能引起高血压发作。③MRI:其优点为不需注射造影剂，患者不暴露于放射线，可显示肿瘤与周围组织的关系及某些组织学特征,有助于鉴别嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质肿瘤，可用于孕妇。④放射性核素标记的问碘苄胍 （MIBG）可被肾上腺素能囊泡浓集，故用此物作闪烁扫描可显示儿茶酚胺的肿瘤，特别适用于转移性、复发性或肾上腺外肿瘤，并可显示其他的神经内分泌瘤。⑤嗜铬细胞瘤及另一些神经内分泌瘤细胞可有生长抑素受体表达，利用放射性核素标记的生长抑素类似物奥曲肽作闪烁显像，有助于定位诊断。⑥如上述方法皆未能确定肿瘤位置，可作静脉导管术，在不同部位采血测儿茶酚胺的浓度，根据其浓度差别，可大致确定肿瘤的部位。【治疗】嗜铬细胞瘤手术切除前采用a受体阻断药使血压下降，减轻心脏的负担，并使原来缩减的血管容量扩大。常用的a受体阻断药为作用较长（半衰期36小时）的酚苄明（phenoxybenzamine,氧苯苄胺），开始时每日口服2次，每次10mg按需逐渐加量至血压得到控制。一般每日30〜40rag,有时需用到60rag或更多。不良反应为直立性低血压，鼻黏膜充血。有时由于a受体被阻滞后B受体活性增强而出现心动过速和心律失常。选择性的a1受体阻断药哌唑嗪、多沙唑嗪也可获满意效果，并可避免全部a受体阻滞的不良后果，如明显的低血压和心动过速。半衰期较短，可较灵活调节用量。起始用小剂量以避免严重的体位性低血压。哌唑嗪起始口服 0.5mg或1mg了解患者对此药的敏感性，以后按需增加，剂量介于每次2〜4mg日服2〜3次。多沙唑嗪每日用量约2〜8mg控释剂每片4mg每日1次，I〜2片，必要时可加量。当患者骤发高血压危象时，应积极抢救：立即静脉缓慢推注酚妥拉明（phentolamine,regitine）1〜5mg同时密切观察血压，当血压下降至160/100mmH左右即停止推注，继之以10〜15mg溶于5%葡萄糖生理盐水500ml中缓慢静脉滴注。也可舌下含服钙拮抗药硝苯地平10mg以降低血压。在手术治疗前，a受体阻断药的应用一般不得少于2周，并进正常或含盐较多的饮食（心衰者除外），以使原来缩减的血容量恢复正常。虽然酚苄明作用时间较长，仍宜用到手术前一日为止，以免手术时出现血压骤升。术前 B受体阻断药不必常规应用，如患者有心动过速或心律失常则需采用。在用 B受体阻断药之前，必须先用a受体阻断药使血压下降，如单独用B受体阻断药，则由于阻断B受体介导的舒血管效应而使血压升高，甚而发生肺水肿，尤其是分泌肾上腺素为主的患者。切除嗜铬细胞瘤有一定危险性，必须在富有经验的外科医师和麻醉师主持下施行。在麻醉诱导期，手术过程中，尤其在接触肿瘤时，可出现急骤血压升高和（或）心律失常。对血压骤增者，可采用速效的口受体阻断药酚妥拉明静脉推注，继之以静滴或用硝普钠静滴。对心律失常者，可用 B受体阻断药或其他抗心律失常药，如利多卡因等。瘤被切除后，血压一般降至 90/60mmHg如血压低，周围循环不良，表示血容量不足，应补充适量全血或血浆，必要时也可静脉滴注适量去甲肾上腺素，但不可用缩血管药来代替补充血容量。嗜铬细胞瘤切除后，血压多能恢复正常，但在手术后第1周，血压仍可偏高，同时尿、血儿茶酚胺也可偏高。其原因可能为手术后的应激状态，或是患者原来体内储存的儿茶酚胺较多，因此在手术后1个月左右，根据血压状态和血、尿儿茶酚胺，方能更准确地判断治疗效果。小部分患者手术后仍有高血压，可能因合并原发性高血压