抗精神病药物治疗进展

抗精神病药物治疗进展1精神分裂症药物治疗30年月胰岛素休克疗法 （Sakel,1933）药物痉挛疗法（卡地阿唑） （Meduna,1935）2精神分裂症药物治疗50年月氯丙嗪治疗（Delay与Deniker,1952）开创精神分裂症药物治疗的新纪元利血平治疗（Kline,1952）3精神分裂症药物治疗60年月吩噻嗪类药物（二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）硫杂蒽类药物丁酰苯类药物苯甲酰胺类药物长效制剂4典型抗精神病药物－实践贡献有效地掌握急性症状，大约60－70％有效。削减精神分裂症复发／恶化。削减精神分裂症衰退促进病人重返社会，缩短住院时间院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学进展。转变专科医院管理，为开放管理供应便利。转变社会对精神分裂症的态度。5典型抗精神病药物－理论贡献精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的讨论精神药理学的创立与进展6典型抗精神病药物－局限性对症治疗有30－40％病人疗效不佳对阴性、认知、情感症状效果差副反应多、少数严重致命应用不便利依从性差7经典抗精神病药的局限性及其后果迟发性对阴性症状运动障碍，EPS

无效依从性差社会心理／职业干预收效不大急性精神病性发作无法在社交及职业活动中有效发挥功能再次入院8多受体时代(其次代、非典型、新型)

Multi-ActingReceptorTargetedAgents(MARTAs)多受体作用：奥氮平Olanzapine(MARTs)氯氮平Clozapine奎硫平Quetiapine泽旦平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs)齐哌西酮Ziprasidone舍廷多Sertindole选择性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride9多受体时代(MARTAs)提高疗效，作用谱广平安性高，副反应少有助于病人康复，回归社会有助于提高病人生活质量适于长期应用，巩固疗效，预防复发提高病人依从性符合卫生经济学原则10多受体时代(MARTAs)用于急性期治疗掌握阳性与阴性症状改善认知功能削减复发/住院削减自杀/抑郁症状削减锥体外系副反应提高生活质量/功能发挥11抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）

受体治疗作用副作用

D1抑制TD－D2抗阳性症状、止吐EPS、泌乳D4抗阳性症状－

1镇静低血压、性障碍

2抗抑郁性功能障碍12抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）

受体治疗作用副作用5HT1a抗抑郁抗焦虑－5HT1b镇静抗躁狂－5HT2抗阴性症状抗ＥＰＳ体重增加（５ＨＴ２ｃ）5HT3改善认知抑制呕吐－H1镇静抗焦虑过度镇静体重增加M1抗ＥＰＳ植物神经系统症状13多巴胺假说原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状阻断DA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神病药主要阻断DA典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效14多巴胺通路15多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路——EPS中脑边缘通路——抗精神病作用中脑皮质通路——简洁的作用（阴性症状）结节漏斗通路——催乳素分泌16多巴胺通路17药理作用185-HT2A受体5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以削减EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑19DA和5-HT假说之间的联系5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加削减EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放20阳性症状临床表现幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制中脑－边缘通路D2受体功能亢进21阳性症状典型与非典型药物有效率50％～70％无精准的证据说明：非典型药物的效果优于典型药物氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与D4阻带有关

刘铁榜，200022阴性症状临床表现情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩神经生化机制中脑－皮质通路D1受体功能低下中枢5－HT功能不足中枢兴奋性氨基酸功能不足神经肽功能低下前额叶活性相对低下23阴性症状－－典型药物药理作用对中枢5－HT影甚微主要作用－抑制中脑－皮质通路DA活动临床效应对阴性症状缺乏疗效可致继发性阴性证状24阴性症状－－非典型药物药理作用增加突触间隙5－HT浓度，改善5－HT功能减轻对DA系统的抑制，改善中脑－皮质系统DA功能临床效应改善阴性症状不引起继发性阴性症状25认知功能障碍轻度损害 感知功能、延迟性记忆、比较命名。中度损害 延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、 注意力分散、视觉运动技巧。严重损害 连续学习、运动速度、言语流利、觉醒度、执行功能。影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。

Harvey,199726认知功能障碍－－药物作用典型抗精神病药物拮抗中脑－边缘通路D2受体，使注意正常化，改善认知。阻断黑质－纹状体通路D2受体，抑制运动功能，损害认知。Keefe,199927认知功能障碍－－药物作用非典型抗精神病药物阻断中脑－边缘通路D2受体，改善注意力。阻断中脑－皮质通路5－HT2A受体，增进前额皮质D1受体功能。阻断黑质－纹状体通路5－HT2A受体，增进纹状体的D2受体功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。Lieberman,199928情感症状典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率9％～13％非典型药物有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。Meltzer,200029平安性－锥体外系反应EPS

典型药物EPS常见较重30％非典型药物EPS与劝慰相像10％严重程度

重度－氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度－氯丙嗪、奋乃静轻度－利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无－氯氮平、再普乐30平安性－锥体外系反应TD典型药行TD 发生率>5%非典型药物TD发生纺<1%再普乐n=89420mg/日247天TD1％氟哌啶醇n=26120mg/日203天TD5％两组差异具有显著性Casey,199731平安性－－过度镇静重度－氯氮平中度－氯丙嗪、甲硫达嗪轻度－再普乐几无－利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇过度镇静可导致社交退缩刘铁榜，200032平安性－抗胆碱能作用典型与非典型药物 重度氯氮平 中度氯丙嗪、甲硫达嗪 轻度再普乐、奎硫平几无利培酮、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇刘铁榜，200033平安性－－癫病发作典型与非典型药物氯氮平<300mg/日1％300～600mg/日2.7%>600mg/日4.4%再普乐、利培酮、舍廷多与劝慰剂相像Casey,199734平安性－－低血压典型与非典型药物氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登最易发生系α1受体阻滞作用Casey,199735平安性－－高催乳素血症重度 舒必利中度 利培酮、氯丙嗪轻度 氟哌啶醇、奋乃静几无 氯氮平、再普乐漏斗结节系统D2受体阻滞36平安性－－高催乳素症－性功能障碍性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、阳痿。－生殖功能障碍不排卵、月经紊乱、生育能力低下、雌激素削减、睾酮削减。－性腺功能减退骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、精神症状。－乳腺转变泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发育不良。37多巴胺受体部分感动剂的药理学特征38多巴胺受体部分感动剂的代表药物阿立哌唑（aripiprazole）对D2和5-HT1A受体部分感动效应的证据，来自于离体受体讨论和动物模型讨论。Semab[1]等动物模型讨论显示了阿立哌唑在利血平诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺功能亢进，两种动物模型中分别能起感动和拮抗作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑显示出对D2自受体的感动作用。39阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物学特性。目前讨论表明，阿立哌唑的作用机制不同于经典和非经典抗精神病药，它具有D2和5-HT1A受体双重部分感动作用，其作用特点，存在完全感动剂时，与受体结合削弱完全感动剂引起的效应，产生功能性拮抗作用；在缺乏完全感动剂时，部分感动剂与受体结合，产生功能性感动剂的作用。40在D2受体，D2受体部分感动剂对中脑边缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能性感动作用，可改善因D2功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分感动剂不像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引起EPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平上升。41在5-HT受体，对5-HT1A受体的感动和拮抗讨论提示，部分感动剂可以同时激活突触前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果[2]。42药物对锥体外系的影响，Nordstrom[4]讨论证实，经典抗精神病药在纹状体D2受体占有率在60%～80%之间时治疗有效，EPS发生时的占有率在80%左右。Yokoi[5]等应用正电子放射断层照相术（PET）对15名健康男性进行讨论，阿立哌唑的剂量为2mg·d-1，纹状体D2受体占有率在70%～80%之间，当剂量增加到30mg·d-1时，壳核的受体占有率达到95%。即使高结合率时，也未见受试者有EPS发生，提示阿立哌唑具有独特的药理学特征。对催乳素水平的影响，Hirose[6]等在动物实验结果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺感动剂引起的垂体前叶催乳素水平上升。因此，巴胺部分感动剂很少引起高催乳素血症。43多巴胺受体部分感动剂临床应用讨论44阿立哌唑作为第一个D2部分感动剂已在全球进行Ⅲ期临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷均有效[8]。Potkin[9]等对404例急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍，采纳多中心、双盲对比讨论，随机分为阿立哌唑20mg·d-1组101例，30mg·d-1组101例，利培酮6mg·d-1组99例，劝慰剂103例。以PANSS、CGI评价疗效。结果显示，阿立哌唑20mg组、30mg组、利培酮6mg组治疗1周，PANSS总分和阳性症状评分疗效均优于劝慰剂。阿立哌唑组治疗第2周，阴性症状评分优于劝慰剂。治疗结束时，药物治疗组PANSS总分和CGI均明显优于劝慰剂。45Pigott[11]等观察阿立哌唑对慢性精神分裂症预防复发作用。采纳多中心、随机、双盲对比讨论，共收集310例慢性精神分裂症稳定期病人，分为阿立哌唑维持剂量15mg·d-1组和劝慰剂对比组，随访26周结果阿立哌唑组复发率为36%，而劝慰剂组为56%，两组间具有显著性差异。46平安性和耐受性是多巴胺受体部分感动剂的突出优势。Potkin[9]报告404例应用阿立哌唑、利培酮和劝慰剂对比讨论，评定EPS应用Simpson-Angus评定量表和Bernes静坐不能量表，结果阿立哌唑20mg·d-1组，30mg·d-1组、利培酮6mg·d-1与劝慰剂之间无显著性差异。特别不自主运动量表评定利培酮发生率高于阿立哌唑和劝慰剂组，两组间有显著性差异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在0.8kg～1.5kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌唑与劝慰剂相比无显著性差异。而利培酮6mg·d-1组47.9ng/ml与劝慰剂组0.1ng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意义的转变。阿立哌唑治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，发生在治疗的第1周，一般不超过一周。47抗精神病药的副反应＊项目 典型的抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平SertindoleQuetiapine中枢神经系统EPS +~+++ 0~++~+++n0 0 0迟发性运动障碍 +~+++ 0~+(?)+~+++0~+(?) ? ?抽搐／震颤 0 +~+++0 0 0 0镇静 +~+++ +++ 0+ 0 +~++其他神经安定剂恶性综合征 + + +? ? ?心血管反应C +~++ ++++ 0~+ ++ +肝脏转氨酶增高 + + + 0~+ 0~+ 0~+抗胆碱能／抗组胺反应 +~+++ +++ 0 0~+ 0 0~++粒细胞削减症 0 +++ 00 0 0催乳素增高 +++ 0 0~+++0 0 0性欲减退 + 0 0 0 ++ 0体重增加 + +++ ++++ ++ ++＊EPS：维体外系症状；0＝没有或与发慰剂比较无显著差异，＋＝轻度，＋＋＝中度＋＋＋＝重度，？＝资料不足a：与剂量有关，>6毫克/日b：与劝慰剂比较无显著差异c：体位性低血压和QT间歇期延长d：正常范围内与剂量有关的增加48精神分裂症的转归Hegarty等（1994）对1895～1992年的320篇有关精神分裂症结局文献的会萃分析显示，在5.18万例患者中，只有40.2%结局较好。结局较好者的年月分布1895~1925：27.6%1926~1958：34.9%1958~1985：48.5%Hegartyetal(1994):AmJPsychiatry151:1409

49首发精神分裂症的复发风险D.Robinsonetal.ArchGenPsychiatry1999;56:241-247首发精神分裂症(104例)的5年累积复发率为81.9%中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5倍(风险比为4.89)累积复发率()16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治疗的选择给患者中断%50抗精神病药的疗程急性期：急性治疗，2周内达有效剂量,直到症状掌握,一般至少

6-8周恢复期：巩固治疗，仍连续应用有效剂量4-6月稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低停药：缓慢逐渐减量，直至停用51抗精神病药物疗程示意图4-6周4-6月

其次代抗精神病药（奎硫平，氯氮平除外）传统抗精神病药药量急性期恢复期稳定期52抗精神病药：巩固治疗巩固治疗(连续治疗)用于急性症状掌握后的恢复期采纳原有效剂量连续治疗复发多在急性期治疗后的6个月左右,巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段以往资料多提出6-8周或1-2月APA(1997)至少6个月建议至少4-6个月53药物维持治疗时间Ben等（1981）提出，维持治疗的时间因人而异急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经准时系统治疗后症状飞快缓解无波动者，6~12个月左右首次发病后应维持2~3年其次次发病者应维持5年3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗54药物维持治疗时间美国《综合精神病学教科书第7版》的提法首次发作者药物维持1-2年多次发作者药物维持至少5年具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长急性期后的头3-6月更易于复发，应充分巩固治疗巩固治疗完成后的减量，应采纳每6个月减低大约20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量55药物维持治疗需要关注的问题

预防复发的疗效长期症状的掌握

对认知损害的疗效生活质量的改善药物治疗的依从性

长期的耐受性56新一代药物与复发比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用副作用少、服药便利、依从性好氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病利培酮有EPS和催乳素上升新一代药物目前无长效制剂利培酮长效制剂将在2004年上市57维持治疗展望新一代抗精神病药是维持治疗的较好选择副作用少，尤其EPS少对阴性症状更有效，生活质量提高复发率低巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分需探究预防复发的药物最佳剂量需建立药物和心理社会干预的最佳结合方式58

抑郁症药物治疗的现状

59一、概述自20世纪50年月，单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁剂（TCA）用于治疗抑郁症取得疗效，开辟了抑郁症药物治疗新时代。此后，因MAOI类药物严重毒副反应，逐渐被TCA取代。从50年月到80年月，TCA在世界范围内已成为治疗抑郁症的首选药物，被称为第一代抗抑郁药物，（又称为经典、典型、传统药物）。6080年月以来，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）及其它新型药物用于临床，其疗效与TCA相像，副反应明显削减，平安性高，应用便利，形成其次代抗抑郁药物（又称为非典型、新型药物）。目前TCA、SSRI及其它新型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。61二、抑郁症药物治疗（一）急性期治疗：抑郁症急性期治疗的目的是通过治疗缓解症状，促进心理社会功能恢复。1、初治：（1）治疗方法选择：抑郁症治疗包括药物治疗、心理治疗、药物治疗合并心理治疗、电休克治疗、光疗等。通常药物作为首选治疗方法，初治病人应用抗抑郁药物治疗大约45%～60%有效。62（2）药物选择：以下几项内容，可供选择药物时考虑。A、抗抑郁药物分类：按药物作用机制可分为：①混合作用（TCA）：包括丙咪嗪、阿米替林、多虑平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麦普替林等。②SSRIS：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。③选择性可逆性单胺氧化酶抑制剂（RIMA）：吗氯贝胺、溴法罗胺。④5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRI）：万拉法新、普罗替林。⑤NE再摄取抑制剂（NRI）：瑞伯西汀。⑥NE/5-HT选择性拮抗剂（NaSSA）：米安舍林、米它扎平。⑦5-HT拮抗再摄取抑制剂（SARI）：曲唑酮、尼法唑酮。⑧NE/DA再摄取抑制剂（NDRI）：丁氨苯丙酮。636465②抗抑郁药物受体作用的临床效应：

摄取抑制作用NE：缓解抑郁症状、震颤、心动过速、失眠、焦虑、体低性低血、勃起和射精障碍，记忆障碍。5-HT：缓解抑郁症状、胃肠道功能紊乱(厌食、恶心、呕吐、腹泻)、焦虑、紧张关注、失眠、惊恐发作、易感动、静坐不能、偏头痛、性功能障碍(性欲减低、射精延迟)、锥体外系副作用。DA：加剧精神病、精神运动性激越、缓解帕金森病。66受体阻滞作用5-HT1：射精障碍5-TH2：低血压、缓解偏头痛。Ach：口干、便秘、视力模糊、心动过速、尿潴留、瞌睡、认知损害、记忆障碍、恶化TD、青光眼、严重者谵妄。H1：镇静、瞌睡、体重增加、体位性低血压、认知损害、精神活动协调损害、有坠落危险。α1：瞌睡、体位性低血压、心动过速。α2：阴茎特别勃起。D2：锥体外系运动障碍、内分泌转变、性功能障碍。67C、药代动力学特点：药代动力学主要讨论药物进入机体后的汲取、分布、代谢与排泄。各种抗抑郁药物的药代动力学有显著差异，这种差异具有重要临床意义。尤其药酶在药物代谢与药物相互作用有重要影响，可直接影响药物的疗效和副作用，选择药物时需要了解药物的药代动力学特点和药酶的影响。68Preskorn等（1994）报告，18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后达到稳态血浓度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。结果发现并用氟西汀的受试者去甲丙咪嗪血浓度明显增高，而并用舍曲林则无明显影响。这是由于药酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林对2D6无明显抑制作用。这一作用也明显影响药物清除，并用氟西汀时，去甲丙咪嗪清除时间延长300%，而并用舍曲林仅延长23%。69药物与药酶的相互作用，可分为药物影响药酶，引起酶诱导作用和酶抑制作用；药物被药酶代谢。由此可确定合并用药时，一种药物对另一种药物生物转化与清除的影响，从而确定药物在常规剂量时，有无蓄积，以及通过诱导或抑制对药物生物转化的影响，常用抗抑郁药物对药酶影响，见表2、表3。707172D、病人状态：选择药物时，应注意精神症状特点，躯体状况及目前用药情况。①精神运动性激越或失眠的病人，选择镇静作用较强的药物，如曲唑酮、米它扎平，在治疗初期受益，而长期治疗中易引起过度镇静。②精神运动迟缓的病人，适宜选用SSRI，万拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等镇静作用较轻的药物。③患心血管疾病或对抗胆碱能副作用敏感的病人（如老年人、糖尿病病人），选择药物最好在心血管系统或抗胆碱能反应较少的药物，如SSRI、万拉法新、丁氨苯丙酮。73④伴有进食障碍（如厌食、贪食）的抑郁症病人或有癫痫者，不宜应用丁胺苯丙酮或麦普替林，因其可增加癫痫发作。⑤严重自杀抑郁症病人，不宜应用平安性低的药物，如阿米替林10倍于治疗剂量可致死。而舍曲林、西酞普兰、万拉法新较平安。E、其它：要注意药物的平安性和耐受性；使用方法简洁，便于病人依从；初治尽量采纳单一用药；费用与成本效益。74（3）疗程：各种抗抑郁药物起效缓慢，一般需要2周左右时间，注意避开过频更换药物。急性期治疗需6～8周。（4）剂量：TCA首次剂量从低剂量开头，实行递增剂量，达治疗剂量。递增给药可依病人耐受情况，确定治疗剂量，可避开严重不良反应。一些新型药物如SSRI，丁氨苯丙酮较少需要调整剂量。有些药物如万拉法新，尼发唑酮，分次调整剂量是有益的。75（5）疗效评价：症状评定：抑郁症药物治疗Frank提出5项标准。①有效（response）：对抗抑郁药物有效是急性期治疗的最初改善，病人症状评分有50%减分率。②缓解（remission）药物治疗有效，连续改善达到缓解。HAM-D评分降到7分以下，并维持至少三周，这个阶段是急性期治疗的终点。维持缓解是连续治疗的目的。③反复（relapes）：急性期治疗后症状缓解或在连续治疗中，HAM-D评分明显增加称为反复。④治愈（recovery）：抑郁发作在症状缓解4～6个月后称为治愈。⑤复发（recurrence）：症状缓解6个月后，再次发病称复发。76⑤慢性化：导致慢性化常见高危因素是：a.首次发作治疗前症状持续2年以上；b.急性期治疗后有残留症状；c.高龄首次发病；d.本次发病前有多次发病；e.有胸腺功能障碍。77心理社会功能评定：抑郁症可致社会功能损害，对抑郁症治疗疗效评价应包含社会功能的评价。用于抑郁症社会功能评定量表常用的有三种，即①社会调节自我报告量表（SocialAdjustmentSeale-SelfReport,SAR-SR）主要用于评定角色作用（工作、家庭等）。②社会适应自我评价量表（SocialAdaptationSelf-EvaluationScale,SASS）主要用于评定自我感觉、动机和行为。③简式健康检查（ShortFormHealthSurvey,SF-36）主要用于每天生活活动评价。78(6)残留症状：重性抑郁症经抗抑郁药物治疗约有1/3存在残留症状。残留症状存在是治疗的一种重要结果，它强力预示抑郁症的反复与复发。Paykel等报告，抑郁症经治疗后，存在残留症状其反复率为76%，比无残留症状的反复率25%明显高。残留症状主要是早醒，厌食、焦虑，负性思维内容（如自罪、无望）、活动受损，以HAM-D评分≥8分。对残留症状首要是预防，强调初治采纳充分的剂量和疗程，必要时应用连续治疗和维持治疗。79（二）复治：大约50%病人经过初治无效或不能耐受需要复治。初治失败，应在鉴别诊断后再确定复治方案。复治有以下几种方案供选择。

1、调整剂量：经充分治疗时间和剂量，一线抗抑郁药物治疗无效或部分有效的病人，增加剂量是最常用的方法之一。初治药物推举常规剂量如果①无不良反应；②有快速药物代谢史；③血药浓度低者，适合增加药物剂量。如氟西汀常规用药每日20mg，可加至每日60～80mg。舍曲林每日50mg,复治时剂量可增至150～200mg/日。802、更换药物：目的是为了提高初治部分有效或无效的病人疗效，改善因药物不良反应病人的依从性。更换药物较联合用药更易于接受，①单药可增加依从性；②单药比多药费用较少；③换药可转变病人不能耐受的副作用。更换药物可由选择性作用药物，换为双重作用药物，或是削减特异性副反应Fredman等最近调查402名精神科医师，对SSRI治疗无效的病人（充分剂量，治疗8周或以上），最常选择的药物是双重作用药物，另一选择药物为丁氨苯丙酮，其有效率为44%。SSRI治疗无效，更换另一种SSRI药物不是首选方案，换药时常有急性停药反应，消灭躯体和心理症状，尤其是短效作用的SSRI如帕罗西汀停药时应予注意。81

3、增加增效剂：以下几种药物供选择应用：①碳酸锂，血锂浓度达0.4～0.8mEq/l，治疗2～3周后，使50%无效的病人有效；②甲状腺素，T325～50ug；③曲唑酮，50～150mg/日；④丁螺环酮，刺激5-HT1A受体，15～45mg/日；⑤中枢兴奋药，利他林10～60mg/日；⑥β受体阻断药，吲哚洛尔（Pindolol）2.5～15mg/日；⑦抗癫痫药物，卡巴喷丁600～3000mg/日；⑧雌激素；⑨抗精神病药物。82（三）规范性应用程序与治疗方案1、国际精神药理学规范应用程序（IPAP）2、药物治疗方案：一线：首先SSRI或其它新型抗抑郁药物。二选在上述治疗无效者，选用其它种类一种药物。对无效或部分有效病人增加增效剂。二线：选用双重作用机制的抗抑郁药物，如万拉法新，丁胺苯丙酮；对于难治性抑郁症采纳联合药物治疗。三线：ECT、MAOI、TCA治疗。83三、维持治疗：包括连续期治疗和预防性治疗（一）连续期治疗：连续期治疗是抑郁症状掌握后，其潜在病理过程并未终止，症状恶化称为反复。连续期治疗目的是预防症状反复，连续改善心理社会功能。抑郁症是一种复发率很高的疾病。Lehman(1988)随访抑郁症11年，复发率为78%。Klerman报告，抑郁症完全缓解后停止用药，1年内有65%消灭反复。连续治疗半年反复率为15%，1年后有22%。连续期治疗可使20%～50%的病人削减反复。84连续期治疗通常采纳急性期治疗有效的药物，相同的剂量。连续治疗时间，取决于病人发作的自然病程。自然病程终结，则连续期治疗终止。一般为6～9个月，WHO最近推举6个月是连续治疗的最低期限。Koran等报告，抑郁症病人经急性期治疗有效，但并没完全缓解，随连续治疗有46%最终缓解。与此相反，仍有19%病人症状没有缓解，应更换药物或增加药物治疗。连续治疗时，亦可见到短暂的症状恶化。85（二）预防性治疗：急性抑郁症完全恢复6～8个月后，又消灭新的发作称为复发（recurrence）。维持治疗是用于预防疾病复发为目的的治疗，治疗时间可持续数年。抑郁症经急性期治疗8周后有45～60%病人有效，完全缓解约30%，有15%可慢性化。有讨论报告，首次抑郁发作恢复后，约有50%的病人可能再次消灭抑郁发作。Keller等报告，抑郁症复发概率既往发作1次，复率＜60%；发作2次，69%～90%复发。≥3次发作，则≥95%复发。由此可见，抑郁症是一种易复发、慢性疾病，需要长期维持治疗。86适应症：主要用于高复发的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑症家庭史，近二年有二次发作，应进行维持治疗。单相抑郁症有以下高危因素，如高龄首次发病，伴有慢性躯体疾病，有严重自杀企图，近期发病有严重功能障碍，既往治疗效果不佳者亦考虑维持治疗。Altamura复习文献指出，50岁以上首次发病，40岁以上有2次发作，≥3次抑郁发作者应考虑长期维持治疗。Ady认为,维持治疗的对象主要是慢性抑郁症，它包括有反复频繁急性发作；每次急性发作经治疗效果良好，停药后很快复发；有明显慢性化征象，尽管治疗仍有严重抑郁发作，或是经过治疗未完全恢复，抑郁症状持续存在，慢性抑郁症伴有强迫症、多发性硬化，类风湿性关节炎者。87药物选择：维持治疗应包括药物治疗，健康教育，症状观察和供应社会支持系统。其中药物维持治疗多连续采纳急性期治疗有效的药物，相同的剂量。SSRI预防作用得到肯定证实，尤其对单相抑郁症预防具有特殊的作用，长期应用耐受良好，脱落率低。其中氟西汀、舍曲林平安、有效，一天一次服用，优点较突出，有人推举为维持治疗首选药物。长期应用可产生性功能障碍。尼法唑酮已被证实在抑郁症维持治疗，有肯定疗效。WHO专家组建议，在首次抑郁发作治愈后，应预防用药至少6个月；在其次次发作治愈后应预防用药2～3年；在消灭第3次发作时，应考虑终身服药预防复发。88四、难治性抑郁症难治性抑郁症的概念目前尚有争论，大多数指治疗困难，症状不典型，部分精神病性抑郁和老年抑郁症。在确定难治性抑郁症之前，应注意排解因药物剂量不足，治疗时间不充分，