理学肾上腺素能药物

1去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理肾上腺素受体激动剂的基本结构和构效关系肾上腺素受体拮抗剂的基本结构和构效关系代表药物：重酒石酸去甲肾上腺素、麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、盐酸特拉唑嗪、盐酸普萘洛尔本章学习重点2传出神经系统信号的传递

传出神经系统药物的作用环节交感神经副交感神经3肾上腺素能受体的作用α受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。β

受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。兴奋α1受体升高血压和抗休克兴奋中枢α2受体降低血压兴奋β1受体强心和抗休克兴奋β2受体平喘和改善微循环兴奋β3受体治疗肥胖症和糖尿病4肾上腺素能药物的分类肾上腺素能激动剂(adrenergicagonists)：使肾上腺素兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺。α肾上腺素能激动剂：可乐定、重酒石酸去甲肾上腺素β肾上腺素能激动剂：多巴酚丁胺、麻黄碱、硫酸沙丁胺醇肾上腺素能拮抗剂(adrenergicantagonists)

：与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用。α肾上腺素能拮抗剂：盐酸特拉唑嗪β肾上腺素能拮抗剂：盐酸普萘洛尔、比索洛尔、艾司洛尔5第一节去甲肾上腺素的生物合成、代谢和作用机理去甲肾上腺素及肾上腺素的生物合成过程酪氨酸羟化酶脱羧酶多巴胺-β-羟化酶6代谢MAO:单胺氧化酶

COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶AR:醛还原酶 AD:醛脱氢酶7β2肾上腺素能受体的结构Nature,2007,450(15):383-3888与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶（AC）或磷脂酶C（PLC）的激活而产生效应的。与α1受体的作用作用机理P-IP2:磷酰肌醇二磷酸酯DAG:1,2-二酰甘油IP3:1,4,5-三磷酸肌醇(P-IP2)9与β受体和α2受体的作用作用机理10第二节肾上腺素能激动剂发展概述兴奋α、β受体兴奋α受体兴奋β1受体兴奋α、β受体11药物受体主要作用主要适应症苯福林甲氧明α1血管收缩，外周阻力增加防治低血压，抗休克曲马唑啉α2局部血管收缩鼻粘膜充血甲基多巴可乐定利美尼定α2兴奋突触后α2受体，使心率、心输出量和外周阻力降低抗高血压去甲肾上腺素异丙肾上腺素β支气管舒张治心力衰竭，哮喘肾上腺素多巴胺麻黄碱α、β拟肾上腺素作用抗休克，治哮喘异丙肾上腺素多巴酚丁胺普瑞特罗

β

、β1支气管舒张正性肌力和心搏量增加治哮喘抗休克，治心力衰竭异克舒令布酚宁β2外周血管舒张，改善微循环外周血管疾病沙丁胺醇特布他林克伦特罗β2支气管平滑肌舒张治哮喘和支气管痉挛肾上腺素能激动剂的受体选择性，药理作用和临床用途12甲氧明选择性α1受体激动剂用于升压，可引起由迷走神经介导的心动过缓间羟胺用于防治低血压和作为心源性或感染性休克的辅助治疗，作用持久苯乙胺类：用于休克、药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗。麻黄碱治疗支气管哮喘、低血压及鼻塞13咪唑衍生物：用于治疗鼻充血、眼充血。选择性α1受体激动剂噻洛唑啉羟甲唑啉四氢唑啉萘甲唑啉142-氨基咪唑啉类：用于治疗中度高血压、青光眼。为中枢降压药；有拟似阿片受体的作用，用作阿片成瘾患者的戒毒治疗。选择性α2受体激动剂可乐定阿可乐定溴莫尼定可降低眼内压，用于治疗青光眼15胍类衍生物：治疗高血压。选择性α2受体激动剂胍法辛胍那苄中枢性α2受体激动剂，作用与可乐定相似。可乐定16甲基多巴

选择性α2受体激动剂α-甲基多巴、α-甲基去甲肾上腺素与中枢突触后膜α2受体作用，导致血压下降；其极性强，作用温和、持久。α-甲基去甲肾上腺素α-甲基多巴17重酒石酸去甲肾上腺素

(norepinephrinebitartrate)化学名：(R)-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚(R,R)-二羟基丁二酸盐-水合物结构：作用：主要激动

1受体，具很强的血管收缩作用。临床用于治疗各种休克。18合成19盐酸麻黄碱（EphedrineHydrochloride）化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。稳定性：水溶液稳定。手性：含有两个手性碳原子。能兴奋α、β两种受体。右旋对映体为1S，2R构型，作用较弱。应用：用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻塞等治疗。特殊管理药品（制备冰毒原料）。**草麻黄20伪麻黄碱 伪麻黄碱（Pseudoephedrine）：为麻黄碱的立体异构体，用作鼻充血减轻剂。21

肾上腺素能激动剂分类：

1受体激动剂—兴奋

1受体：心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。

2受体激动剂—兴奋

2受体：血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。非选择性受体激动剂：对1、

2受体选择性低。22多巴酚丁胺（Dobutamine）左旋体激动α1受体，右旋体阻断α1受体。而两异构体对β1受体均有激动作用，且右旋体比左旋体作用更强。临床上用其外消旋体，不影响血压，用于治疗心脏手术后的排血量低引起的休克或心肌梗死并发心力衰竭。β1受体激动剂23β2受体激动剂治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等沙丁胺醇选择性地激动支气管平滑肌的β2受体，有明显的支气管舒张作用，且作用持久沙美特罗长效作用（12h）和具有其它β激动剂所没有的抗炎作用。24代表药物：硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐结构:作用：临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。25合成26

肾上腺素受体激动剂的构效关系①必须具苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。27X阴离子部位受体未接触部位平面区X阴离子部位受体平面区②多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟基，此β-羟基的存在，对活性有显著影响。肾上腺素受体激动剂的构效关系28肾上腺素受体激动剂的构效关系③苯环3，4-二羟基的存在可显著的增强α、β活性。当二个羟基的位置被改变为3，5位二羟基或保留4位羟基，将3位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留β活性，且由于不易被酶代谢而可口服，长效。④侧链氨基被烷基取代时，在一定范围内，N-取代基愈大，对β受体的亲和力愈强。⑤侧链氨基α-碳原子上引入甲基，代谢稳定，使药物的作用时间延长。29稳定性自动氧化性多元酚类药物具有较强的还原性，当苯酚环上有给电子基时，能增加苯环上的电子密度，使还原性增加易发生自动氧化反应。30稳定性酚类药物的还原性可因介质的不同而异：在酸性介质中，酸羟基与质子形成氢键，不易变成苯氧负离子而还原性减弱；在碱性介质中，则苯氧负离子增多使自动氧化加快。31稳定性在酚类药物的自动氧化中，金属离子可催化苯氧负离子形成酚氧自由基。儿茶酚胺类药物的还原性，与所成盐类不同有关。如盐酸肾上腺素比重酒石酸盐易自动氧化。氧化速度还与温度、pH、抗氧剂和加热时间的关系有关。间羟胺32-碳原子的消旋化当用亚硫酸氢钠为抗氧剂时，生成磺酸化合物可使效价降低。33第三节肾上腺素能拮抗剂一、肾上腺素能拮抗剂“肾上腺素能作用的翻转”：即受体拮抗剂选择性的阻断与血管收缩相关的受体，而受体不受影响，血管舒张，导致血压下降。临床应用：治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。34短效类：竞争性的受体拮抗药，以氢键、离子键或范德华力与受体结合，作用时间短。能阻断α受体，但对α1受体和α2受体的选择性较低。但分子中含组胺的部分结构，故有较强的组胺样作用。酚妥拉明(phentolamine)妥拉唑啉(tolazoline)非选择性受体拮抗剂35非选择性受体拮抗剂长效类：非竞争的受体拮抗药，以共价键与受体结合，作用较持久。

作用机制：分子内环化，形成高度反应性的三元环状乙撑亚铵离子酚苄明(phenoxybenzamie)36选择性1受体拮抗剂作用：选择性地阻断

1受体，而对2无影响，松弛血管平滑肌，口服有效，副作用少。发展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉衍生物：用于良性前列腺增生和高血压病的治疗。

哌唑嗪特拉唑嗪多拉唑嗪(亲水性取代基)37苯丙胺衍生物：选择性1受体拮抗剂坦洛新萘哌地尔用于高血压病的降压改善前列腺肥大引起的排尿困难38代表药物：盐酸特拉唑嗪化学名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢-2-呋喃基)甲酰]哌嗪盐酸盐二水合物结构：作用：选择性

1受体拮抗剂，具舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力等，用于治疗高血压和良性前列腺增生症。39合成40受体拮抗剂分类：非选择性受体拮抗剂：对1、2无选择性

1受体拮抗剂：对心脏的1受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。混合型/受体拮抗剂：对、受体的拮抗作用选择性不强，但对受体的拮抗作用优于受体，临床用于治疗高血压。二、β肾上腺素能拮抗剂41

苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等。按其化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型。β肾上腺素能拮抗剂临床用途和结构分类42β受体阻断剂的发展有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾应用于临床几乎没有内源性肾上腺素样作用，但有中枢神经系统的副作用及致癌作用，未被临床应用。二氯异丙肾上腺素（DCI）丙萘洛尔第一个β受体阻断药异丙肾上腺素JamesBlack(1988,诺贝尔)

43是已知作用最强的非选择性β受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的8倍。主要用于治疗高血压、心绞痛和青光眼。β受体阻断剂的发展丙萘洛尔普萘洛尔噻吗洛尔44

易水解失活特异性最高的β1受体阻断剂之一，为强效长效β1受体阻断剂。为超短效β1受体阻断剂，作用迅速且短暂，半衰期仅8min，适用于室上性心律失常的紧急状态的治疗。β受体阻断剂的发展比索洛尔艾司洛尔软药45对β受体拮抗作用不强，但口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。β受体阻断剂的发展苯乙醇胺类：索他洛尔拉贝洛尔**混合α/β受体拮抗剂，R,R-型拮抗β受体，S,R-型拮抗α受体46长效β受体阻断剂：与药物的水溶性有关，水溶性药的血浆半衰期较长。

β受体阻断剂的发展47代表药物：盐酸普萘洛尔(propranololhydrochloride)化学名：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，又名心得安，萘心安。结构：稳定性：在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。作用：本品为外消旋混合物，其左旋体的β受体阻断作用很强；右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗心律失常、心绞痛、高血压等。48合成49β受体阻断剂的构效关系β受体阻断剂的基本结构要求与β受体激动剂异丙肾上腺素相似。50

β受体阻断剂对芳环部分的要求不严格。苯环