钟南山临床医生的科研思考

——

挑战与对策广州呼吸疾病研究所钟南山临床医师与临床科研临床医生→临床医学家科学研究提高医疗水平的核心保证教学质量的关键学科梯队建设的基础人才、成果造就的途径（医科院：刘德培2006）

—有高精尖技术（基因组学、蛋白组学高水平仪器）才有高质量科研？一般临床医生能开展科研吗？世界杯足球赛期间的心血管事件观察

N=42792003、2005、2006年5月1日-7月31日各天的心血管事件数量赛事开始前后心脏症状情况与心血管事件数量的关系

观看扣人心弦的世界杯足球赛时急性心血管事件较平时高一倍多.由于这种高危险性，对于有冠心病患者，预防性措施极为需要结论转化医学循证经验临床基础中国临床研究的优势经验医学循证医学流行病学早期干预临床与基础结合－基础研究来自临床启发个体化防治—首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务青蒿的最早记载

《五十二病方》长沙马王堆出土文物（公元前六百多年）

《神农本草经》（公元前）但均未记载其治疟作用青蒿治疟的首次记载

《肘后备急方》东晋（公元

341年）·葛洪“治寒热诸疟方第十六：青蒿

一握，以水二升渍，绞取汁

尽服之。”青蒿的文献记载MalariaParasite双氢青蒿素青蒿素疟原虫青蒿琥酯蒿甲醚蒿乙醚

CV8（双氢青蒿素复方）于1997年在越南注册生产，作为第一线抗疟药，这是全球首先作为一线药的第一个复方。WHO在2001年提出：“今后任何国家修改其抗疟药政策时，应该采用一种含青蒿素类药的复方”。InApril2001RollBackMalariaTechnicalConsultationconcludedthat,fromnowon,anycountrychangingantimalarialdrugpolicyshouldchangetoanartemisinincombination青蒿素制剂治疗疟疾2003柬埔寨全民服药的快速灭源灭疟法（FastEliminationofMalariabySourceEradicationFEMSE）儿童恶性疟带虫率37%→2.3%科摩罗群岛疟疾患者占门诊人数38+%

占住院人数60+%2007年采用FEMSE方法预防疟疾青蒿素复方（Artiquick+Primaquine,#2qd共两2天）Moheli岛主动清除传染源快速控制疟疾试验

（李国侨等2009）2007.11科摩罗2007.11科摩罗ComorosNationalAnti-MalariaConference（MohelilslandonOct.19th2007）

结果Moheli岛25个自然村，10个自然村的儿童带虫率在30%以上，其中5个村超过50%，表明该岛是一个高度疟疾流行区。经过采取清除传染源措施后2个月，带虫率就下降至1.41%；蚊媒阳性率也从第4个月起降至0；疟疾病人数于1个月后就呈85%幅度下降，以后18个月内下降幅度多数保持在90%以上，而且一直未再发生疟疾死亡。中国临床研究的优势经验医学循证医学流行病学早期干预临床与基础结合－基础研究来自临床启发个体化防治—首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务

户内燃烧生物燃料－COPD发病的危险因素？韶关广州选择粤北韶关农村地区和广东省会广州城区作为研究地点。共调查3449人，回应率81.3%.COPD与吸烟的关系(2005年)

荔湾(广州)云岩(韶关)(n=1818)(n=1468)M(n=730)F(n=1088)M(n=640)F(n=828)COPD患病13.8%3.0%18.3%7.1%总计7.4%12.0%吸烟率73.4%9.5%87.5%0.5%总计35.1%38.4%LiuSM,ZhongNS,etal.Thorax2007,不同燃料在近二十年来的使用率荔湾(广州)郧阳(韶关)煤气95.5%0.1%电2.8%－煤0.7%10.9%生物燃料0.7%69.3%生物燃料+煤－18.1%LiuSM,ZhongNS,etal.Thorax2007生物燃料和吸烟的协同作用+：有暴露；–：无暴露▼与(4)比较p＝0.017,▲

与

(4)比较p＝0.000，**与

(3)比较p＝0.003,*

与

(4)比较p＝0.000，◆

与

(3)比较P＝0.000,★

与

(2)比较P＝0.001（1）（2）（3）（4）

结论户内燃烧生物燃料是农村妇女COPD发病的重要危险因素。生物燃料（或职业暴露）与吸烟对COPD发病具有协同作用。

BiomassFuelsCOPDinWomenThorax2007;62inpress碘摄入量对中国居民甲状腺疾病的影响中国碘摄入对甲状腺疾病的影响三个县城居民摄取不同剂量的碘：884mg/L(低剂量，Panshan)243mg/L(超过平均剂量，Zhangwu)651mg/L(高剂量，Huanghua)随访五年（1999年开始）观察指标：甲状腺素、甲状腺自身抗体、尿碘、甲状腺B超发病率：隐匿性甲状腺功能低下、亚临床型甲状腺功能低下、自身免疫性甲状腺炎

盘山低碘彰武稍高黄骅太高三县甲状腺疾病的患病率和累计发病率隐匿性甲状腺功能低下亚临床性甲状腺功能亢进自身免疫性甲状腺炎隐匿性甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进

甲状腺功能正常合并甲状腺过氧化物酶或球蛋白自身抗体增高的研究对象出现促甲状腺激素水平升高的累计发生率甲状腺过氧化物酶自身抗体增高甲状腺球蛋白自身抗体增高结论

超过适当剂量或更高剂量的碘摄入可能导致甲状腺功能低下或自身免疫性甲状腺炎高血压亚型与心血管事件结局的风险关系

欧美人群:ISH发生心血管病的风险最高;我们资料：中国人群：SDH发生心血管病风险最高；强调了高血压防治的种族和人群特异性

普遍主张主要以收缩期为治疗依据Circulation2008;118

评价心血管病风险仅采用收缩压？Circulation2009;119:210-2

编者按在高血压治疗方面，国际上有人主张以收缩压为单纯治疗依据；评价心血管病风险可以不需要舒张压权威Circulation杂志编者按肯定和支持我们的主张

Lancet2008Circulation2009中国临床研究的优势经验医学循证医学流行病学早期干预临床与基础结合－基础研究来自临床启发个体化防治—首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务医学发展的方向

——早期预防、早期干预

3P模式

Predictive预测性

Preventive预防性

Personalized个体化

早期预防早期治疗出现症状治疗抢救早期预防早期治疗出现症状治疗抢救医疗费用医疗费用PercentChangeinAge-Adjusted

USDeathRates3.02.52.01.51.00.501965-19981965-19981965-19981965-19981965-1998Coronary

Heart

DiseaseStrokeOtherCVDAllOtherCauses-64%-59%-35%-7%COPD+163%GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease.NHLBI/WHOworkshopreport.

2001./workshop/toc.html.Accessed:14November2003.COPD的治疗目标缓解症状提高运动耐力改善健康情况预防和治疗急性加重近期目标GOLD2007修订版远期目标

预防和治疗并发症预防病情进展降低死亡率改善生活治疗，延长寿命针对有症状的患者！病情大多数为中重度重度COPD（IV期）轻度COPD（I期）FEV1/FVC(%)=67.64%FEV1/FVC(%)=27.76%COPD的病程52岁72岁吸烟与COPD患者FEV1年下降值(ml)在假定年龄=60.06岁,基线FEV1=2.01L的情况下，经社区、性别、BMI、教育程度、儿童时期呼吸道感染、职业粉尘暴露、有无呼吸症状、有无呼吸疾病家族史调整疾病无症状阶段有症状阶段严重事件高血压↑BP头痛中风糖尿病↑血糖饥渴，

尿量，体重下降酮症酸中毒COPD运动或静息状态下气促呼吸衰竭冠心病↑血胆固醇↑血甘油三酯↑血LDL心绞痛心肌梗塞更易防治？早期预防年FEV1下降COPD社区干预治疗

（周玉民2007）广州荔湾区确诊40

岁以上COPD患者1410

例干预社区对照社区2002年9月727例683例2007年3月436例436例失访率40.0%36.1%Χ2＝7.292P＝0.121社区干预卫生宣教咨询指导建档管理常规治疗劝阻吸烟防治知识减少室内外空气污染沙丁胺醇+异丙托溴胺吸入吸烟危害戒烟方法（尼古丁替代）协助装修通风义诊电视、广播宣传栏讲课干预结果干预组对照组P值参加健康教育78.9%26.1%<0.001COPD知晓率77.1%21.8%<0.001吸烟危害知晓率92.3%82.2%<0.001室外环境改善率26.6%19.1%0.002工作条件改善率5.7%3.2%0.019戒烟率21.8%8.3%0.003COPD病死率2.1%11.1%0.117社区干预的综合结果

(FEV1)年月FEV1累计下降值(ml)P<0.001社区干预的综合结果

(FVC)年月FVC累计下降值(ml)P=0.017社区干预的综合结果(FEV1/FVC)年月FEV1/FVC累计下降值(%)P<0.001结论社区干预可以有效减少COPD的危险因素社区干预可以显著降低通气功能的下降率ClinicalCourseofCOPDStoppedSmoking+Tiotropium+?COPDNormal

在社区医疗层面进行定期肺功能检测（特别是高危人群）–和测血压同等重要!生活方式干预对预防糖尿病的长期效应：中国大庆地区糖尿病预防研究20年追踪Lancet2008;371:1783-1789研究设计我国东北33所医院糖耐量异常患者577例积极干预生活方式：饮食、运动随机分为4组：饮食干预组、运动干预组、饮食运动干预组、对照组干预期6年，观察期20年（1986－2006）对照组干预组结果与意义健康生活方式组糖尿病发病率较对照组低51％（在6年干预期）和43％（在20年观察期）二级预防可使近半数糖耐量损伤的病人不发展为糖尿病。中国临床研究的优势经验医学循证医学流行病学早期干预临床与基础结合－基础研究来自临床启发个体化防治—首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务中国临床研究的优势经验医学循证医学流行病学早期干预临床与基础结合－基础研究来自临床启发个体化防治—首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务转化医学循证经验临床基础急性髓系白血病的经验治疗1971年3月，哈医大药剂师根据民间经验制成“癌灵一号”（又称713），每毫升溶液含砒霜1mg、氯化亚汞0.01mg。用法：6~10ml肌注10ml加入200ml10%GS静滴，每天一次，共用4周，休息1周后根据患者情况酌量重复一个疗程。疗效：缓解率86.30%，其中完全缓解率为26.27%，适合治疗急性髓系白血病，尤其是急性早幼粒细胞白血病。

HanTY.AcademicJHarbinMedUniv.1974ZhangP,etal.ChinJHematol.1996,17(2):58砒霜虽然有毒，但在中西方医学中也是最古老的药物之一，文献早有记录。WangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15

AML-M3约占所有急性髓系白血病10~25%WangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15未经治疗1~2μMAs2O30.1~0.5μMAs2O3

90年代首次从分子水平阐明砒霜可诱导细胞凋亡和分化WangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15

ATRA诱导缓解急性早幼粒细胞白血病完全缓解率:81.3-91.0%治疗前ATRA治疗2-3周后WangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15八十年代，临床上首次成功应用全顺维甲酸逆转肿瘤细胞维甲酸受体PMLPMLPMLRARaRARaSUMO-1PML-RARaAPL细胞分化凋亡As2O3ATRAATRA/As2O3

针对APL的异常转录因子起作用Smallubiquitin-relatedmodifierproteinWangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15P=0.00001Studygroup(n=85,MFU:70m)Historiccontrol(n=56,MFU:56m)The5yearrelapsedfreesurvivalreached94.8%,5yearoverallsurvival97.4%5-yOS:91.7%±3%5-yEFS:89.2%±3.4%5-yRFS:94.8%±2.5%5-yOS:97.4％±1.8%治疗组(n=85,MFU:70m)历史对照(n=56,MFU:56m)P=0.00001APL成为第一个可治愈的髓系白血病HuJ,etal.PNAS.2009;106(9):3342-7中国临床研究的优势经验医学循证医学流行病学早期干预临床与基础结合－基础研究来自临床启发个体化防治—首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务肺癌的靶向治疗吉非替尼（易瑞沙）250mgQdX3~6个月

550元/片

49,500元/3个月

99,000元/6个月BiomarkeranalysesfromaphaseIII,

randomized,open-label,first-linestudy

ofgefitinibvscarboplatin

/paclitaxelin

clinicallyselectedpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

inAsia(IPASS)MasahiroFukuoka,1Yi-LongWu,2SumitraThongprasert,3

Chih-HsinYang,4Da-TongChu,5NagahiroSaijo,6

ClaireWatkins,7Emma

Duffield,7AlisonArmour,7TonyMok8

NEJM2009

吉非替尼与卡铂、紫杉醇治疗进展期NSCLCIII期随机开放对照研究的生物标记物分析研究设计*从未吸烟：吸烟数量少于100支;曾经少量吸烟：戒烟至少15年，吸烟量

10包年;#以6个疗程为限。吉非替尼治疗者如果病情进展，予以添加卡铂、紫杉醇治疗。

WHO：世界卫生组织；AUC：曲线下面积;EGFR,表皮生长因子受体卡铂

(AUC5or6)

紫杉醇

(200mg/m2)

每周3次#1:1随机分组

患者未经化疗年龄≥18岁

腺癌从未吸烟或曾经少量吸烟*寿命预期≥12周WHOPS0-2分期明确，IIIB/IV主要终点

无进展生存率

（非劣效比较）次要终点

客观反应率

总生存率

生活治疗疾病相关症状

安全性、耐受性探索指标

生物标记物EGFR突变EGFR-基因拷贝数EGFR蛋白表达

观察终点

中国、日本、泰国、台湾、印尼、马来西亚、菲律宾、香港、新加坡随机分组时间：2006年3月–2007年10月Moketal2008吉非替尼

(250mg/天)无进展生存率（PFS）609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.74(0.65,0.85)p<0.0001Gefitinib吉非替尼组的PFS优于卡铂、紫杉醇组PrimaryCoxanalysiswithcovariates;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinib;ITTpopulation

PFS,progression-freesurvival;ITT,intent-to-treat;HR,hazardratio;CI,confidenceinterval;C/P,carboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxelC/PGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSPatientsatrisk:Moketal2008生物标记物分析的剔除率1038人同意进行生物标记物分析(85%)683人取得标本(56%)118例细胞学标本565例组织学标本评估人数：EGFR突变:437(36%)EGFR基因拷贝数:406(33%)EGFR表达:365(30%)1217人参加随机分组(100%)剔除原因：无标本、标本量不够、仅有细胞标本、采样地点不在研究单位Moketal2008EGFR突变阳性和阴性患者的无进展生存率Coxanalysiswithcovariates;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinib;ITTpopulationEGFR突变阳性EGFR突变阴性治疗方案与EGFR突变情况的交互检验p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)

No.eventsC/P,111(86.0%)

MedianPFSG,9.5months

MedianPFSC/P,6.3monthsHR(95%CI)=2.85

(2.05,3.98)

p<0.0001No.eventsgefitinib,88(96.7%)

No.eventsC/P,70(82.4%)

MedianPFSG,1.5months

MedianPFSC/P,5.5months1327131113012937721010810304812162024GefitinibC/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalPatientsatrisk:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalGefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)

MonthsMonthsMoketal2008Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

生物标记物与无进展生产率的关系p<0.0001forEGFRmutation各组治疗的交互检验p值已知突变情况EGFR突变阳性EGFR突变阴性0.51.02.04.0HR(gefitinibvscarboplatin/paclitaxel)and95%CI0.25EGFR基因拷贝数量低已知EGFR基因拷贝数量EGFR基因拷贝数量高p=0.0437forEGFR-gene-copynumber吉非替尼较优卡铂、紫杉醇较优p=0.2135for

EGFRexpressionEGFR表达阳性已知蛋白表达情况EGFR表达阴性ITTpopulation;Coxanalysiswithcovariates;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinib结论

在此项一线药物治疗的选择病例研究中，EGFR突变情况在吉非替尼和卡铂、紫杉醇的PFS、ORR比较中是具有显著预测价值的标记物，提示吉非替尼一线治疗最适合于明确存在分子突变的患者群体。

EnrichedPCRassaysfordetectionofthemutationsofexon19and21ofthegeneusingcirculatingnucleicacidsextractedfromplasmaandserum富集PCR法检测周围血浆血清提取核酸的19、21号外显子突变XuJ,IntJCancer2009inpress血液检验——突变体富集PCR法检测周围血浆血清提取核酸的19、21号外显子突变100bp85bp11098765432100bp85bp11098765432100bp85bpExon19Exon21Exon19Exon21Exon21Exon19Exon21Exon19Exon21Exon2119876543211098765432BCD198765432A11098765432D10130bp99bp10130bp99bpExon19(NE)Exon19(E)Exon21(NE)Exon21(E)非富集PCR、富集PCR对EGFR突变情况的检测情况XuJ,IntJCancer2009inpressACCP指南推荐

rt-PA

溶栓方案的剂量为100mg提出50mg溶栓方案假说，并行RCT证实

50mg方案的有效性与传统100mg方案相同出血副作用小，低体重组出血发生率显著降低——明确50mg溶栓方案为临床适用方案提出肺栓塞溶栓新方案：50mgrt-PA方案Pulmonaryarteryobstructionscorechangeon14-dayBMI(kg/m2)CHESTreviewer’smajorcomments:

“这项研究出色地报道与验证了临床上一个实用与重要的假说。”

“Thisisanexcellentlyreportedandexecutedtestofaclinicallyusefulandimportanthypothesis.

”

“该研究结论不仅对中国，而且对世界具有广泛的指导意义,

可能会就此改变

﹙肺栓塞的﹚临床治疗实践。”

“ThisinformationwouldbegeneralizableoutsideChinatotheworldandcouldchangepractice.

”该研究对于临床具有重要的实际意义中国临床研究的优势经验医学循证医学流行病学早期干预临床与基础结合－基础研究来自临床启发个体化防治—首先注意种族差异提供“安全、有效、方便、价廉“的医药卫生服务硫醇化合物（-SH）N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、N-acystelyn、谷胱甘肽酯类、硫氧还蛋白、丙半胱氨酸、厄多司坦、N-异丁酰基-D-巯基丙氨酸痰液糖蛋白裂解多肽链↓痰粘稠度抗氧化2SH+H2O2

S-S+2H2O稀释、驱除痰液（祛痰剂）抑制COPD的氧化应激？巯基化合物类的粘液溶解剂具有抗氧化和抗炎作用，在COPD的长期管理中，其意义大于粘液溶解作用。由于原来的研究设计水平不高，远期疗效的证据尚无定论，因此指南（GOLD）并未推荐将粘液溶解剂用于COPD的常规治疗。

抗氧化机制直接灭活H2O2提高细胞内GSH水平增强细胞内GSH合成NAC乙酰半胱氨酸（carbocisteine）羧甲司坦COPD的自然进程肺功能时间(年)急性发作急性发作急性发作从不吸烟者吸烟者FletcherC.BrMedJ.1977;1:1645-1648

－PEACEstudyinChina羧甲司坦对COPD急性发作的预防作用（PEACE研究）1广州呼吸研（鐘南山）2广州省人民3广州番愚区第一4广州新海5广州市红会6广州医学院二院7佛山市第一8深圳市第二人民9海南省人民10中南湘雅二院11华西医大付一12重庆新桥13上海瑞金14上海中山15上海长海16南京军区总院17沈阳军区总院18中国医大（康健）19大连医