吸入疗法在慢阻肺中的应用PPT培训课件

吸入疗法在慢阻肺中的应用吸入疗法的优势直接作用药物剂量小全身副作用小吸入疗法迅速发挥作用全身副作用小系统吸收率低治疗价格更低减少患者经济负担吸入疗法气雾吸入干粉吸入雾化吸入吸入疗法：气雾吸入吸入疗法：干粉吸入ICSLABALAMAICS+LABAICS+LABANEWLABA吸入疗法：干粉吸入的将来NEWICS+LABA:氟替卡松/维兰特罗美国欧盟批准进入2014指南LABA+LAMA：维兰特罗/芜地溴铵美国批准福莫特罗/阿地溴铵欧盟提交注册申请茚达特罗/格隆溴铵欧盟日本上市ICS+LAMA?ICS+LABA+LAMA：布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵已生产吸入疗法：雾化吸入如何选择：怎么吸？吸什么？如何选择？气道炎症是核心气道炎症是COPD发病机制的核心BarnesPJ.

JClinInvest.

2008November3;

118(11):3546–3556O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.烟草烟雾及其他刺激小气道纤维化肺泡壁破坏（肺气肿）黏液分泌增加单核细胞中性粒细胞巨噬细胞内皮细胞纤维母细胞蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶MMP-9COPD发病机制：气道阻塞是COPD的主要病理学改变之一HoggJC,etal.AnnuRevPathol.2009;4:435-59.针对COPD发病核心和主要病理学改变BarnesPJ.JAllergyClinImmunol.1998Oct;102(4Pt1):531-8.JohnsonM,etal.Chest.

2001;120(1):258-270.

抗炎扩张支气管改良英国MRC呼吸困难指数(mMRC)0级－我仅在费力运动时出现呼吸困难1级－我平地快步行走或步行爬小坡时出现气短2级－我由于气短,平地行走时比同龄人慢或者需要停下来休息3级－我在平地行走100米左右或数分钟后需要停下来喘气4级－我因严重呼吸困难以至于不能离开家,或在穿衣服、脱衣服时出现呼吸困难评估症状稳定期COPD严重程度分级<30%30%≤~<50%50%≤~﹤80%80%≤FEV1占预计值%<70%<70%<70%<70%FEV1/FVC有有有有病史及表现IV级（极重度）III级（重度）II级（中度）I级（轻度）分级风险气流受限GOLD分级CDAB12342次或以上10风险急性加重史mMRC0-1mMRC2+症状（mMRC或CAT评分）综合评估Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2011.P15首先评估症状：mMRC0-1：较少症状(AorC)mMRC>2:较多症状(BorD)。然后评估急性加重风险(2种方法)：FEV1≥50%而且只有0或1次急性加重/年：低风险(AorB)FEV1＜50%或者≥2次急性加重/年：高风险(CorD)以风险最高的结果为准COPD稳定期的吸入治疗GlobalStrategyforDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.2013中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):255-264...ICS/LABA能改善症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率2——中国COPD诊治指南2013ICS/LABA是GOLD分级中C级和D级患者的一线选择1

——GOLD2013急性加重/年>210mMRC0-1CAT<10GOLD4mMRC>

2CAT>

10GOLD3GOLD2GOLD1ABCDCOPD稳定期的吸入治疗A组：SABA或SAMAPRN沙丁胺醇气雾剂异丙托溴铵气雾剂B组：LABA或LAMA沙美特罗福莫特罗或噻托溴铵粉吸入剂C组：ICS/LABA或LAMA信必可VS舒利迭D组：ICS/LABA和/或LAMA+噻托溴铵粉吸入剂COPD患者理想的ICS/LABA起效快作用持续时间长副作用少价格便宜ICS的药理作用常见ICS的化学结构BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41Hochhaus

G,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7–S15所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1C21位游离羟基布地奈德(BUD)16α、17α位亲脂性乙酰基团1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)结构小不同，作用大不同

布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41高气道选择性全身效应低16α/17α位亲脂性乙酰基团高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过效应强长效抗炎C21位游离羟基独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间易于穿透黏液层保留水溶性吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德氟替卡松莫米他松环索奈德水溶性（μg/mL)14<0.1<0.1<0.1脂溶性，logk’(0)2.63.12.93.2相对脂溶性，K’(0)BUD=113.22.04.0布地奈德平衡的脂水溶性，

易于穿过黏液层，减少被黏液纤毛清除。BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德在COPD患者中，与氟替卡松相比，

布地奈德较少被黏液纤毛清除DalbyC,etal.RespirRes.2009;10(1):104.一项多中心的随机、双盲、双模拟、双通道交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.4%正常值），给予单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12μg或氟替卡松/沙美特罗500/50μg，收集给药后超过6小时的自发产生的痰，4-14天后经过洗脱期后交叉。痰中的药物暴露量（%估计的肺沉积剂量）0123456给药后时间（%）0123456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.006①一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用②未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用，生成酯化布地奈德③无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合，发挥抗炎作用布地奈德独特的酯化作用BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德在气道中的滞留时间更长MILLER-LARSSONA,etal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-630将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性氟替卡松倍氯米松10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%布地奈德气管和主支气管布地奈德布地奈德氟替卡松布地奈德ICS的药理学特性与全身效应密切相关布地奈德的酯化作用在肌肉组织中很少，血浆中没有未酯化的布地奈德在体内的分布容积低(180-300L)血浆半衰期短

(2.3-4.5小时)氟替卡松在目标部位和全身的脂溶性一样，故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，导致：分布容积更大(260-860L)血浆半衰期更长(3.1-14.4小时)BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德重复给药在组织或全身中均

不会发生药物蓄积250200150100500药物量(µg)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108第一剂给药后时间(小时)第一剂给药后时间(小时)组织血浆组织血浆KällénA,etal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239-256;Dataonfile与之相反，氟替卡松有很长的半衰期（长达14小时）,且组织分布高，重复给药会在组织中累积布地奈德比氟替卡松半衰期短，且组织分布低，重复给药其药代动力学无显著改变，因此无论在组织中还是血浆中不会累积。Aav=体内平均药物量布地奈德的优势布地奈德良好的抗炎作用血浆半衰期短分布容积小尽量少的全身效应长效抗炎高气道选择性较少被黏液纤毛清除LABA的药理作用β2受体激动剂的发展DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗特异性α/β激动剂β1和β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用时间短效短效短效长效长效选择性快速长效常见β2受体激动剂的药理学特性沙丁胺醇：短侧链福莫特罗：中等长侧链沙美特罗：长侧链高度亲水性适中的亲水和亲脂性高度亲脂性LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11适中的亲水性和亲脂性

使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层，从而快速与细胞表面的受体结合，迅速发挥支气管扩张作用适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内，缓慢释放，激活受体，延长作用时间LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11;Dataonfile弥散微动力理论水相细胞膜上的β2受体细胞内沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗脂溶性低适中高起效速度快快慢作用时间短长长常见β2受体激动剂的药理学和临床特性沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张作用的持续时间短长长激动剂活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂亲脂性低中高长效速效量效LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇相似CazzolaM,etal.PulmPharmacolTher.2001;14(1):41-5.一项安慰剂对照研究，入组了16例稳定性COPD患者，随机分组接受福莫特罗18μg、9μg、沙丁胺醇pMDI800μg、400μg或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。.速效用药后时间(分钟)福莫特罗18μg安慰剂沙丁胺醇pMDI

800μg沙丁胺醇pMDI

400μg平均FEV1

(L)1.81.71.61.560036481224福莫特罗持续改善肺功能长达12小时DahlR,etal.AmJRespirCritCareMed.2001Sep1;164(5):778-84一项多中心、随机、双盲、平行组研究，入组了780例COPD患者，在2周导入期后被随机分组接受福莫特罗24μg、12μgbid、异丙托溴胺40μg4次/d或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。长效

福莫特罗24μg(n=192)

安慰剂(n=200)+*最后1天+*+*++++*+*+*+*+*+*+**平均FEV1

(L)用药后时间(小时)1.71.61.51.41.31.21.1120681024*福莫特罗与异丙托溴铵相比：P<0.05+福莫特罗与安慰剂相比：P<0.05异丙托溴铵(n=194)福莫特罗具有量效关系PalmqvistM,etal.AmJRespirCritCareMed.1999Jul;160(1):244-9.一项双盲、交叉安慰剂对照研究，入组了15例18-70岁的哮喘患者，评估福莫特罗和沙美特罗在不同剂量下对醋甲胆碱介导的支气管收缩的影响。量效双倍剂量醋甲胆碱12345福莫特罗DPI120μg沙美特罗DPI500μg福莫特罗DPI12μg沙美特罗DPI50μg福莫特罗DPI60μg沙美特罗DPI250μg福莫特罗DPI沙美特罗DPIP=0.70P=0.0021P=0.00010福莫特罗：三“效”一体长效速效量效安全性如何福莫特罗全身效应短暂吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图1.PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892.BorgstromL,etal.AmJRespirCritCareMed1996;153:1636–16403.TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.4.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时）b：典型吸入性短效β2激动剂一般作用时间为4-6小时c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性β2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量福莫特罗的安全性数据：

不随日治疗剂量增加而提高严重不良事件SearsMRetal.EurRespirJ.2009Jan;33(1):21-32.该荟萃分析汇总了64项为期3-12个月涉及福莫特罗的随机、对照、平行组哮喘试验数据，其中49,906例接受福莫特罗治疗的患者，18,098例非福莫特罗治疗的患者。严重不良事件：基于国际协调会(ICH)推荐进行定义协同作用布地奈德和福莫特罗具有协同作用BarnesPJ.EurRespirJ.2007;29:587–95.信必可®ICS（布地奈德）LABA（福莫特罗）糖皮质激素受体抗炎作用√√支气管扩张⊕⊕↑糖皮质及激素受体易位↑与激素反应元件结合↑抗炎效应↑β2受体表达↑β2受体偶合↓因β2受体下调导致的β激动剂耐受性布地奈德/福莫特罗联合使用更多临床获益SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21:74–81CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919PartridgeMR,etal.TherAdvRespirDis2009;3(4):1-11.WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750WorthH,etal.RespirMedi2010;104;1450-1459SinDDetal.Lancet2009;374:712–719.SzafranskiW,etal.1CalverleyPM,etal.2SPEED研究3CLIMB研究4CODEX研究5快速改善肺功能信必可®（布地奈德/福莫特罗）SzafranskiW,etal.1Calverle