5药物相互作用

第五章药物相互作用

目的和要求1．掌握：药物相互作用的分类与机理，相加或协同、拮抗等药效学相互作用。2．熟悉：药物吸收、分布、代谢和排泄的药动学相互作用。3．了解：有害的药物相互作用的预测与临床对策。

3高血压患者利尿剂+ACEI支气管哮喘患者

0.9%NS250ml

氨茶碱0.25gDXM2.5mg

可拉明0.375mg

iv，gtt慢！4利尿剂由于可激活RAS，从而增强ACEI及ARB对RAS的阻断作用，增强其疗效。在不良反应方面，ACEI可抵消利尿剂所致电解质丢失。氨茶碱：磷酸二酯酶抑制剂、促进内源性肾上腺素释放等作用。

DXM：抗炎及免疫抑制等作用。可拉明：呼吸兴奋药，提高呼吸中枢对CO2的敏感性。？一、药物相互作用（DrugInteraction）定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。第一节概述6联合用药的意义提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生。7DefinitionofcombinationApplytwoormoredrugsatthesametime/orseparatedbysometimeSignificanceofcombinationtherapeuticeffectadversereactionorganismtolerationdrugresistance相互作用对(interactionpair)

能够引起药物效应变化的两个药物目标药物(objectdrug,orindexdrug)

在联合用药中，药效发生变化的药物相互作用药物，促发药物(interactiondrug,orprecipitatingdrug)

在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物

药物相互作用的研究对象包括药物在体外的相互作用和药物在体内的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinalchemistry)的研究范畴药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinicalpharmacology)和临床药学(Clinicalpharmacy)的研究范畴药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应体内药物相互作用的特点体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔一定时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应更可能随着药物相互作用机会的增加而增加发生药物相互作用的高风险人群

患各种慢性疾病的老年人；需长期应用药物维持治疗的病人;

多脏器功能障碍者；接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。二、药物相互作用的药物流行病学发生药物相互作用的高风险药物抗癫痫药物(苯妥英钠)心血管病药物(奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)口服抗凝药(华法林、双香豆素)口服降糖药(优降糖)抗AIDS病药(蛋白酶抑制剂:利托那韦)抗生素及抗真菌药(红霉素、利福平、酮康唑)消化道用药：西米替丁、西沙必利三、药物相互作用分类（一）按发生机理分类药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用药剂学相互作用

定义指药物合用时，由于制剂不合理，发生直接物理或化学反应导致药物作用改变，即一般所称的化学或物理配伍禁忌，也称为物理化学性相互作用，大部分可归于体外作用。

表现沉淀；氧化、分解；影响生物利用度。酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应

例1：酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀；

例2：肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，5～10min内可出现沉淀。

沉淀维生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用；氨基苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因氨基苷类抗生素的氨基与羧苄西林的β-内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活；葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氨苄西林、氨茶碱、可溶性巴比妥类、红霉素、卡那霉素、可溶性磺胺类、华发林等。

氧化、分解失效例如：以高渗葡萄糖注射液稀释20%磺胺嘧啶钠静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶造成血管栓塞死亡，误诊为治疗无效死亡。药物固体剂型可能与赋型剂发生相互作用，使药物的生物利用度因固体剂型的不同配方而发生变动。

影响生物利用度药物相互作用的严重程度轻度药物相互作用

造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。（二）按严重程度分类药物相互作用的严重程度中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。药物相互作用的严重程度重度药物相互作用

药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一个联用药物第二节、药物的相互作用机理1.药动学相互作用

2.药效学相互作用

一.药动学相互作用

定义指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。25

GItractfactorsaffectingabsorption

胃酸stomach

Acid

微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution（一）影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA胃肠道pH值的影响螯合作用离子交换树脂的影响吸附作用药物间的化学反应胃肠运动的影响改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响

影响药物的吸收1、影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收30

简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散31

酸性药

(Acidicdrug):

HA

H++A

碱性药

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）：分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少WeakacidWeakbaseH+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+*ThepHoneachsideofthemembranedeterminestheequilibriumoneachsideextracellularpHintracellularpHEffectofpHSTOMACH(pH1.4)PLASMA(pH7.4)

Aspirin:nonionized=acid,ionized=baseDiazepam:nonionized=base,ionized=acid应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂减少酮唑康、伊曲康唑的溶解进而影响这些药物在小肠的吸收IntestinesStomach弱酸性药物pH弱碱性药物HO－NH2乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮

咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂pH抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝酮唑康：在酸性溶液中才能溶解吸收西米替丁酮康唑(生物利用度下降65%)四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，就会增加药物的吸收；反之，则能减少药物的吸收改变胃排空或肠蠕动速度阿片类可减慢乙酰氨基酚的吸收抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药可减慢胃排空，延迟药物的吸收影响胃肠蠕动和排空的药物延缓阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)三环类抗抑郁药吩噻嗪类抗精神病药抗组胺药促进胃动力药：胃复安

(甲氧氯普胺)、吗丁林泻药：大黄、番泻叶

甲氧氯普胺与地高辛合用

甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收

地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠某一部分才能吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效注意：地高辛特别是地高辛缓释制剂，在肠道内溶解度小而慢，与抑制肠蠕动的药物合用（丙胺太林），可促进其吸收，可使其浓度提高30%左右；如与促肠蠕动的药物合用（胃复安）合用，可减少其吸收。可使其浓度降低。

但是，如口服地高辛溶液，则丙胺太林对其吸收无影响。药物互相结合后妨碍吸收钙盐与四环素类形成难吸收的络合物抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平的吸收硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收ChelateOHOR2HNONOHOHOOHR6HHR5Metn+OHOR2HNONOHOOOHR6HHR5Metn+-

2

HOOHNHR2ONOHOOOHR6HHR5Chelate:

Chelos

=

Claw,

Klo

(greek)Metn+Ca2+

(milk)Fen+

(iron

prep.)Al3+

(antacida.)案例一分析下列处方是否合理？

Rp

硫酸亚铁片0.3g×100sig.0.3gtidpo

TabVitC100mg×20

sig.100mgtidpo

氧氟沙星胶囊0.1g×24

sig.0.3gbidpo

分析与小结不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。药物与吸收部位的接触肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷酰胺)破坏肠黏膜肠道内菌群的改变：肠道内菌群(可分解代谢某些药物)被抗生素(红霉素)抑制药物对消化道的毒性作用甲氨蝶呤破坏肠粘膜，妨碍其他药物的吸收顺铂减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平的吸收硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收药物引起肠道菌群改变抑制肠道菌群后可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍维生素K合成减少，增加口服抗凝药的作用减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效

口服地高辛以后，部分药物可在肠道细菌的作用下转化为无强心作用的双氢地高辛和双氢地高辛甙元同时口服红霉素后，可抑制肠道里这些细菌的转化作用，使地高辛的转化减少，在肠道里的吸收增加，血浓度升高30%左右,引起中毒

（二）分布过程中的相互作用药物吸收后随血液循环被转运到各组织器官的过程称为分布竞争蛋白结合部位改变组织分布量

DistributionThemovementofthedrugaroundthebody.MusclesBloodFatLiverSkinHeartBoneKidneysBrain因素1：竞争血浆蛋白结合部位血浆蛋白结合是决定药物血药浓度和作用强度的重要因素多数药物可不同程度地与血浆蛋白(主要为白蛋白)呈可逆结合，被结合的药物不能分布，无药理活性

当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性也增强。

靶位血浆受体游离药物AB

白蛋白药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药B甲药+乙药游离药物

若两种药物同时进人体内，由于它们结合血浆蛋白的能力不同，一个药物可从血浆白蛋白结合部位取代或置换另一药物，使后一药物游离量增加注意香豆素类抗凝剂(97-99%)：凝血酶原降低和出血降血糖药(甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低治疗剂量接近中毒剂量的药物(抗代谢药甲氨喋呤，50%)：极易发生中毒两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件：

①蛋白结合率大于90%；

②被置换出的药物的分布容积小于0.15L/kg。血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻血浆蛋白结合的相互作用还与表观分布容积有关分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华法林分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥英钠强力结合药 被置换药 结果

磺胺药、水杨酸类 磺酰脲类类 血糖过低香豆素类、保泰松 水杨酸类、苯妥英钠香豆素抗凝药凝血时间延长乙胺嘧啶 奎宁 毒性增强磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤 毒性增强呋塞米水合氯醛毒性增强维拉帕米卡马西平、苯妥英钠毒性增强对血浆蛋白质结合有相互作用的药物组织结合位点的竞争置换奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高改变组织血流量去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于蛋白结合率；被置换出的药物分布容积改变组织分布量g/ml利多卡因血浓度g/ml利多卡因滴注100g/min去甲肾上腺素利多卡因滴注100g/min异丙肾上腺素静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血浓度的影响100200300min100200300min2.01.51.00.50.04.03.02.01.00.0有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱。反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒。

（三）代谢过程中的相互作用诱导肝微粒体酶的活性增加诱导的程度取决于诱导剂的剂量、t1/2

诱导的结果酶的底物浓度降低代谢产物浓度增高相互作用对药物代谢的影响酶促作用

肝药酶诱导剂：可增加肝微粒体药物代谢酶的活性，加速同服药物的代谢，缩短其半衰期，降低其血浆药物浓度，随之药理作用减弱

药物耐受性增加，只有给予较大剂量，方能起到治疗作用巴比妥类、乙醇等酶诱导作用引起的相互作用

诱导剂 目标药物 结果拉莫三嗪 卡马西平 代谢产物毒性增强利福平 口服避孕药避孕失败苯妥英钠 环孢素作用减弱酗酒 对乙酰氨基酚代谢产物毒性增强苯妥英钠利福平糖皮质激素治疗失败巴比妥类催眠药物

巴比妥类催眠药物可促进

-受体阻滞药、西咪替丁、苯妥英钠、口服抗凝药、皮质激素等药物代谢酶的活性——“酶促作用”当巴比妥类药物与上述药物合用时，由于"酶促作用"加速了这些药物的代谢酶的活性，使这些药物被迅速降解而低疗效2、酶抑作用肝药酶抑制剂：通过减弱肝药酶的活性而抑制另一类药物的代谢，使后者M1半衰期延长，增高M1血药浓度，M1作用增强可能导致中毒反应的发生西米替叮抑制肝微粒体酶的活性占据酶的活性部位(酶含量不变)抑制基因转录(酶含量减少)可逆性抑制准不可逆性抑制不可逆性抑制可逆性抑制竞争性抑制—抑制剂与酶活性中心结合抑制程度取决于浓度和亲和力非竞争性抑制—与酶的结合部位不同，形成无功能的酶－底物－抑制剂复合物反竞争性抑制—抑制剂与酶－底物复合物结合，酶可重新游离，但导致产物转化不能准不可逆性抑制在体外检测到不同可逆程度的抑制作用，临床尚未发现明显的差异不可逆性抑制抑制剂与酶形成稳定的复合物，导致酶失活酶抑制剂的作用后果取决于目标药的毒性与治疗窗的大小酮唑康抑制CYP3A4导致特非那定(H1受体拮抗剂)代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速其他代谢途径的强度CYP450的多态性

Diazepam的N－去甲基化，是由CYP2B6、2C和3A4催化完成的同时服用抗抑郁药氟伏沙明时，后者可抑制CYP2B6、2C和3A4的活力，降低对地西泮的代谢能力，表现为药物代谢动力学参数的改变氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性

氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,使其他药物代谢减慢——“酶抑作用”，从而提高血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克酶抑作用引起的药物相互作用

酶抑药使代谢降低，作用增强的药物氯霉素苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药西咪替丁华法林、苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），茶碱。吩噻嗪衍生物三环类抗抑郁药红霉素茶碱利他林双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类异烟肼苯妥英钠（慢乙酰化型者）对氨水杨酸异烟肼、苯妥英钠香豆素类苯妥英钠、甲苯磺丁脲

西咪替丁抑制氧化性代谢途径，增加卡马西平，苯妥英，茶碱，华法林，多数苯二氮类的代谢劳拉西泮,奥沙西泮和替马西泮(苯二氮类)经由葡糖醛酸结合作用而代谢，不受西咪替丁的影响雷尼替丁，法莫替丁和尼扎替丁不抑制氧化性代谢途径(经由葡糖醛酸结合作用而代谢

)，不与经由氧化性代谢途径的药物发生相互作用同类药物在影响代谢上的差异病例分析

长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶／磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生

磺脲类药物通过肝脏代谢，磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，产生低血糖

为多药耐药基因(MDR)的产物是外流性转运蛋白(effluxtransporter)可减少药物在细胞内的积累可将药物转运至肠腔某些药物可诱导P-gp的表达(利福平、苯巴比妥)3、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的影响P-gpisanImportantPartofthe

Blood-BrainBarrierActiveUptakePassiveDiffusionP-glycoprotein病例分析

1例75岁女性患者服用地高辛(250g/d）长达4年之久，在加服甲基红霉素(250mg,2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2nmol/L)

地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院地高辛生物利用度大约为70%，肠壁中P-糖蛋白可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收量,大环内酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加西柚汁(grapefruitjuice)的影响西柚汁可抑制CYP3A4，增加某些药物的AUC可抑制P-gp介导的转运过程案例三分析下面处方是否合理？Rp

格列吡嗪胶囊5mg×10sig.5mg早餐前30minpo

氟康唑胶囊50mg×30sig.150mgqdpo分析与小结此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。案例四

分析下面处方是否合理？Rp：克拉霉素片0.25g×10sig：0.25gbidpo

卡马西平胶囊0.1g×30sig：0.1gbidpo

分析下面处方是否合理？Rp

克拉霉素片0.25g×10sig.0.25gbidpo

卡马西平胶囊0.1g×30sig.0.1gbidpo分析与小结此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌药物。

排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程

（四）排泄过程中的相互作用尿液pH值的改变肾小管主动分泌的改变肾血流改变

药物在肾脏的转运

肾小管过滤

肾小管分沘

肾小管主动再吸收

肾小管被动再吸收

尿中排泻肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔血液血液

因素1：尿液的酸碱度

非解离型药物脂溶性高，易被肾小管重吸收，故排泄较慢；解离型药物则相反肾小管中尿液的酸碱度对药物的解离度有很大影响，影响药物的重吸收尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液性质使排泄增多的药物碱性

酸性

巴比妥类、呋喃妥因、保泰松磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素吗啡、哌替啶、抗组胺药美加明、氨茶碱、氯喹，奎尼丁，阿米替林

奎尼丁与氢氯噻嗪合用氢氯噻嗪使尿液碱化，奎尼丁大部分不解离，脂溶性强，易被肾小管重吸收，使血浓度升高，引起心脏毒性反应因素2：主动转运载体的竞争主动转运载体：酸性载体、碱性载体一种有机酸将减慢同时给于的另一种有机酸的肾小管分泌；一种碱性药物将减慢另一种碱性药物的肾小管分泌肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体——竞争性抑制，使其中一药由肾小管分泌减少，影响从肾排泄

相互作用对药物排泄的影响细胞外液肾小管细胞肾小管管腔丙磺舒对青霉素排泄的影响ATS——酸性药物转运系统青霉素丙磺舒青霉素--ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒--ATSATS青霉素肾小管分泌有相互作用的药物

抑制肾小管分泌药使分泌减少的药物丙磺舒青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）水杨酸类丙磺舒、保泰松、吲哚美辛双香豆素类氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环乙脲羟基保泰松青霉素

二.药效学相互作用定义是指药物合用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。95协同作用（synergism）：联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。96broaddefinition：therapeuticeffectdiversifynarrowdefinition：unexpecteddruginteractions：

toxicity

therapeuticeffectDefinitionofdruginteractionResultofdruginteractioneffecteffect97协同作用（synergism）相加作用合用后药物作用等于个药单独应用时所产生的作用的总和。如果用相同药理作用的两种药物，其结果可能相加，药物主要作用和副作用均可相加。见表1。98总和作用将两种作用相似但作用部位或作用机制不同的药物合用，所产生作用等于各药单用的总和。例：氢氯噻嗪作为基础降压药和各类降压药合用治疗各期高血压病，即可增强疗效，减少给药剂量又可对抗其他降压药引起的水、钠潴留的副作用。99增强作用药物合用后药理作用大于个药单独应用时所产生的作用的总和。例：双异丙吡胺与β受体拮抗药均有负性肌力、减慢心率作用，合用作用增强，可导致窦性心动过缓，传导阻滞，甚至导致心跳骤停。100A药B药

相互作用后果抗胆碱药吩噻嗪类、抗帕金森药物、三环类抗抑郁药抗胆碱作用增强、麻痹性肠梗阻降血压药抗心绞痛药、血管扩张药降压作用增强中枢神经抑制药乙醇、镇吐药、抗组胺药呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤复方新诺明骨髓巨幼红细胞症肾毒性药氨基糖苷类抗生素增强肾毒性N-M拮抗药氨基糖苷类抗生素增强N-M阻滞、延长窒息时间补钾剂保钾利尿药高钾血症表1联合用药的相加或协同作用101

指两药联合所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应。

分类：

拮抗作用（antagonism）生理性拮抗生化性拮抗药理性拮抗化学性拮抗102

生理性拮抗这种作用基于两药有相反作用，因此合并用药后可以相互抵消作用。

例：吗啡中毒时所导致呼吸严重抑制，可被呼吸中枢兴奋药尼可刹米所对抗；氯丙嗪与肾上腺素合用，氯丙嗪具有α受体阻断作用，可以逆转肾上腺素的升压作用。103

药理性拮抗

主要指受体的阻断作用。

例：阿托品拮抗M胆碱受体激动剂普萘洛尔拮抗

-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗

-肾上腺素受体激动剂纳络酮拮抗吗啡104

生化性拮抗

甲药对乙药的药动学的影响，使之血浆蛋白结合率降低、生物转化加快或减慢、或排泄加速；使之作用减弱。

例：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，增加其他药物的代谢，使之作用减弱。105

化学性拮抗

两种药物通过化学反应而相互抵消作用。

例：肝素带高度负电荷，鱼精蛋白带有正电荷，能中和肝素的负电荷，从而对抗其抗凝作用。106配伍禁忌（incompatibility）：理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。药理禁忌：指药物进入机体后发生拮抗的作用。药理禁忌不管分开还是合起来都不能应用。

不合理的多药联用(1)对药物的药理作用不甚了解，只是对症处理,忽视整体状态范某，患慢性肝病、糖尿病，空腹血糖10-12mmol/L。口服格列本脲2.5mgtid,一个月后，因心率加快而加用普萘洛尔10mgtid,一周后患者突然昏迷，测血糖仅0.11mmol/L不合理的多药联用(2)多科治疗、多渠道给药史某，男，70岁。主诉头晕并昏倒多次，神经科诊断为一过性脑供血不足，口服尼莫地平，乙酰水杨酸，后因冠心病、早搏，内科医生给予地尔硫卓及长效硝酸异山梨醇，上述药同服后患者感全身发热，晕倒次数增多病例分析3例服用ACEI治疗的患者在加服螺内酯后出现高钾血症，２例伴有肾衰，１例血钾升高至8.4mmol/L

３例患者在撤服两药并接受降血钾治疗后完全恢复

在单独服用ACEI时即可发生高血钾症(抑制醛固酮的释放)，加服螺内酯或阿米洛利后，可通过影响肾脏钾的排泄而使这种效应加剧1.专业知识扎实，掌握所选药物的特点；2.遵循原则：能用一种药物就不要用两种药物；3.若需联合用药，应避免有害的药物相互作用；4.做到个体化给药。

四、药物的相互作用引起的不良反应的预防案例五Rp沙丁胺醇片2mg×12

sig.2mgt.i.dpo

博利康尼片2.5mg×12

sig.2.5mgt.i.dpo普萘洛尔片20mg×10sig.20mgt.i.dpo1、不合理。2、沙丁胺醇、博利康尼属于重复用药，二者均激动β