兽药新剂型的研发与应用

兽药新剂型的研发与应用

动物和药物在降低动物发病率和发病率、促进动物生长和改善肉质方面发挥着非常重要的作用。在预防和控制动物感染方面，抗生素主要是依靠抗菌药物。根据目前世界药物研发的现状,创新药物的研发需要投入大量的人力、物力和财力,国外一个新药的研发经费一般在3亿～5亿美元,高的可达10亿美元。研发费用一般占整个销售额的10%～20%,一般需花10～15年的时间,投资风险巨大;而药物新制剂的研发成本相对较低,不到其十分之一,风险低,回报高。由于我国兽药产业起步较晚,真正具有开发一种新药物能力的企业并不多,改革开放30多年来在兽药研制方面我国自行研制开发的一类新兽药只有5种,二类新兽药约20种,三类新兽药200多种。目前国内兽药制剂主要以粉剂、散剂和预混剂等常规剂型为主,胶囊剂、冻干粉针剂、膏剂、乳房灌注剂、透皮剂等新型制剂的生产企业只有几十家。因此,兽药新剂型的开发与研制工作是摆在兽医工作者面前的一大重任。现将当前几个有较大发展前景的药物新剂型及其在兽医临床上的应用简述如下。1释放速率不受环境和酶影响缓释、控释制剂亦称缓控释给药系统,是近年来发展较快的新型给药系统。早在20世纪40年代青霉素油剂应用于临床后,长效制剂便开始引起医药界的注意。根据释药规律的不同,又分为缓释制剂和控释制剂,缓释制剂能按要求缓慢的非恒速释放药物,药物的释放速率受到外界因素的影响;控释制剂释放药物是恒速或接近恒速的,血药浓度比缓释制剂更加平稳,药物的释放速率不受环境和酶等外界因素的影响。与普通制剂相比,两者有以下特点:①减少给药次数;②血药浓度平稳,避免“峰谷”现象,降低药物的毒副作用;③增加药物治疗的稳定性;④减少用药总剂量,用最小剂量达到最大药效。在兽医临床应用方面,国外20世纪80年代中期即有大量兽药缓控速释药剂型研究和应用的报道。我国在兽药缓控速释药剂型方面的研究起步较晚,1988年华南农业大学研制了丙硫咪唑瘤胃控释剂,从此拉开了牛羊等动物抗寄生虫缓释制剂研究的序幕,1992年中国农业科学院上海家畜寄生虫病研究所等单位研制又相继开发了阿维菌素和芬苯达唑的控释制剂。目前在兽用缓、控释药物剂型研究方面,给药途径主要以经口给药和注射给药为主,且多为抗寄生虫药和促生长剂。莫能菌素近年来大量被用于牛的促生长剂,取得了良好的效果。Grainger等Nordin等对于像羊这样疾病相对较少的家畜来说,体内外寄生虫病就显得尤为突出,由于缓、控释制剂具有给药用药量少,效果特别长的特点,特别适合用于抗寄生虫等病程较长的疾病的防治。侯建民等缓释、控释制剂不仅可以用于动物寄生虫病的防治,在动物微量元素的补充方面也有较广泛的应用。吴卫杰等2透皮制剂的发展情况经皮给药制剂是指在皮肤表面给药,应用物理或化学方法及手段,促进药物穿过皮肤,药物由皮下毛细血管吸收并进入血液循环并实现治疗或预防疾病的药物制剂。经皮给药制剂使药物以恒定的速度持续的通过皮肤进入血液循环,可以达到类似静脉持续给药的效果。这一新剂型出现在上世纪的70年代,自其面世以来就受到了世界医药工作者的广泛关注。到目前为止,全球有56%的透皮制剂由美国研制开发,其次是欧洲和日本,分别占32%和7%。美国2001年进行临床试验的129种药物种,有51种与经皮给药或皮肤有关;77种处于临床前期研究的药物中,33%与经皮给药制剂有关,可见经皮给药制剂的开发是受到广泛重视的。经皮给药制剂之所以能有如此之快的发展速度是与其优点分不开的:①避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应和胃肠道的降解作用,提高了药物的疗效;②使用方便,可以随时给药或中断给药,对机体几乎无损伤,改善了用药的顺应性;③维持稳定的血药浓度,避免了口服给药或注射给药等引起的血药浓度“峰谷”现象,降低药物的毒副作用;④具有长效作用,延长了药物的作用时间,大多数透皮给药制剂一次给药可连续释药数日,比很多缓控释制剂的有效作用时间都长。在动物医学领域透皮制剂得到了越来越多的重视,由于动物疾病自身的特点,透皮制剂在兽医临床上的应用主要集中在传统药物新剂型的开发上,主要涉及抗菌、驱虫、补血、免疫接种、止痛等领域。国外透皮制剂的研究主要集中在芬太尼等止痛药。Malavasi等国内在透皮制剂的研制开发方面主要集中在抗寄生虫方面。唐山枫等3脂质体的应用脂质体或称类脂小球、液晶微囊,是一种类似微型胶囊的新剂型,脂质体是将药物包封于类脂质双分子,包荡于药物,通过渗透或被巨噬细胞吞噬后,载体被酶类分解而放药物,从而发作用。1965年,英国学者Bangham等发现,磷脂分散在水中时能形成类生物膜结构的脂质双分子层的微型泡囊即脂质体。20世纪60年代末,Rahaman等首次将脂质体作为药物载体应用。近几年随着生物技术的发展,脂质体制备技术趋于完善,脂质体作用机制进一步阐明,其作为药物载体的研究越来越受到科研人员的重视。目前,脂质体研究领域主要集中在药物控释和靶向给药,基因和其他药物向细胞内传输,模拟膜的研究和皮肤化妆品领域的研究等。脂质体的结构类似细胞膜,具有亲油亲水性,适合作为药物或其它物质的载体。进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物在体内的分布动力学特征,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等器官组织中蓄积,从而能提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量和降低药物的毒副作用。因此脂质体作为一种靶向给药新剂型,应用前景非常广阔。在动物医学领域,脂质体多被应用在抗寄生虫等方面,但在其他方面的研究也是日渐增多。Ribeiro等目前,阿米卡星在兽医临床上有较广泛的应用,主要制剂为普通注射剂,其半衰期短、用量大,且对耳、肾毒性较大,不符合人们对动物性食品的安全要求,限制了其在兽医临床上的广泛应用,阿米卡星新型制剂的研制很好的解决了这些问题。宁建龙等4微囊化的药物作用微囊化技术指利用天然的或人工合成的高分子材料作为囊材,将故态或液态物质包裹制成半透性或封闭药库(微囊或微球)的技术。微囊系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜将药物(固态或液态)作囊心物包裹而成为药库型微小胶囊。微囊的粒径为1～500μm,通常为5～200μm。微球系将药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的球状微粒分散系统,常见的微球粒径多在1～40μm间。药物微囊化之后有如下优点:①提高药物的稳定性,很多药物遇光,空气,接触胃时容易降解,在微囊化之后能显著提高药物的稳定性;②有特殊气味的药物,可以通过微囊化技术掩盖药物的不良气味和口味,提高适口性;③使液态药物固态化;④很多有刺激性的药物,微囊化之后可以降低不良反应;⑤可使药物达到缓释长效的目的;⑥使药物浓集于靶部位,做成靶制剂。第一个微囊产品是1936年大西洋海岸渔业公司在液体石蜡中制备的鱼肝油明胶微囊;1949年,Wurster发明了微囊的空气悬浮法,改进了药物的总包衣过程;20世纪50年代NCR公司将微囊化技术用于“无炭复写纸”的生产。上世纪70年代,我国在这方面的研究也有较大进展,上海医药工业研究所等多家单位利用国产囊材(以桃胶代替进口阿拉伯胶),用复凝集法制成维生素A微型胶囊并投入生产,自此微囊在医药领域得到了越来越广泛的应用。微球是上世纪80年代发展起来的新型给药载体,将药物制成微球后,能被器官组织网状内皮系统吞噬,集中于靶部位缓慢释放药物。1986年,法国Ipsen公司研制开发了曲普瑞林(triptorelin)PLGA微球并投放市场,可缓释1个月,是第一个多肽类微球产品;破伤风类毒素微球注射剂是第一个被WHO批准的疫苗微球注射剂,动物试验表明,一次注射分两次脉冲释药,第一次即开始的突释,另一次在注射后3～11周释药,接种该微球后,动物体内产生比溶液剂更高的抗体水平。微囊和微球凭借着它们具有提高药物稳定性、生物相容性以及赋予药物靶向性及缓释、控释性等一系列优越的性能,不仅在人类医药界而且在动物医学领域得到了越来越广泛的应用。易金娥等由于微球制剂能被器官组织网状内皮系统吞噬,集中于靶部位缓慢释放药物,具有很强的靶向性。李锐等5中药的整体观念与辨证论治无论从药物的成分还是从治疗原则上看,西药与中药存在着很大的区别,西药作为结构明确的化学合成药物,由单一的或有限的几个化合物单体组成,作用于体内特异的靶点,药效快而明显,但副作用较大,无法有效治疗慢性病。中药有着自己独特的理论体系和应用形式,运用整体观念与辨证论治的原则指导临床治疗,成分复杂的中药活性物质能作用于多个不同的靶点而产生协同、放大的作用,中药以整体的观念治疗病症,但是难以达到西药的速效、高效,对于病程短的疾病往往效果不佳。中西药复方制剂可以将西药的速效和中药对集体的全面调理结合起来,取得协同效果。合理配伍的中西复方药物以其自身的优势将会成为继中药、西药、生物制品之后的又一药品大类。从目前的趋势来看,关于中西药复方制剂治疗动物疾病取得良好效果的报道逐年增加,显示了较强的活力。和翀翼等在畜禽大肠杆菌病的防治方面,王铭杰等在动物的寄生虫病防治方面,中西复方制剂也显示了良好的疗效,李春生等6发展创新型产业药物的剂型能改变药物作用的性质、速度,消除或降低毒副作用,一个好的原料药还必须有一个好的剂型才能充分发挥其疗效。国外兽药研发特点之一是一种原料药配以多种剂型,原料和制剂的比例一般是1∶5～1∶7,如普强公司有林可霉素预混剂、注射剂,林可霉素与大观霉素制成的复方灭菌注射液、可溶性粉剂、预混剂,与磺胺二甲嘧啶制成的复方预混剂等剂型;而在国内目前原料和制剂的比例只有1∶2～1∶3,可见我国兽药剂型和制剂种类非常单一。经过多年的发展,现代化的兽药产业雏形已经初现,但是还是存在很多问题,产品同质化的低水平竞争仍制约兽药行业的飞跃。大部分兽药企业没有自己的拳头产品,盲目低水平重复建设,一是制剂企业过多,生产线重复;二是企业产品重复报批、重复生产,大多数产品都是仿制国内外的个别畅销产品,缺乏核心竞争力。国内《兽药典》收载了1500多个兽药品种,而市场却有6万多个产品,严重的同质化让企业之间恶性竞争严重。在全国1500多家兽药企业中,九成的企业年产值不超过3000万元,过亿元的企业更是凤毛麟角。导致目前这种局面出现首先是由于我国兽药产业底子薄,基础弱;其次是很多企业在产品研发方面经费投入不足,不注重新产品,新剂型的开发,目光不够长远,只满足目前的销量,如此恶性循环。因此若要扭转此局面企业必须大力推进创新型产业建设,国家对知识产权的不断重视是兽药产业不断创新的最坚实基础。我国兽用创新药物的研发水平落后,决定了国内兽药产业不可能照搬国外的模式,必须走一条适合自身特点的自主创新之路。国内兽药企业至少应该加强一下两方面的重视程度:首先,重视科研人才的引进与培养,做好研发创新的人才储备。目前我国新兽药研发的优秀人才大都集中在大专院校、科研院所。有实力的企业应该积极吸收适合企业创新发展的优秀人才,加强企业的研发实力,为企业的发展打下基础。其次,