修订版早熟诊治流程

性早熟诊治思路主要内容正常青春期生长发育性早熟定义和分类性早熟诊断和治疗性早熟的临床表现及机制

正常青春期生长发育

男性青春发动最早的征象是睾丸增大，睾丸体积≧4ml即进入青春期，由于睾酮水平迅速上升，出现阴茎增大，身高增长速度突增，产生喉结、变声、阴毛和胡须，初次遗精年龄平均14-15岁。

性腺成熟和第二性征出现女性青春发动最早的征象是乳房增大(9-10岁)，然后出现身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后出现初潮，乳房一般3-4年内完成发育。雌激素刺激子宫、阴道的成熟和女性特有的体脂分布。月经初潮年龄平均12-13岁。性腺成熟和第二性征出现女孩男孩

女性乳腺发育分期(Tanner)Breast分期

Breast分期表现年龄(岁)B1发育前期B2乳腺萌出期,乳房和乳头突起如小丘,伴乳晕增大11.2(9.0~13.3)(文献值)B3乳房、乳晕进一步增大，二者仍在同一丘面上，乳晕色素增深12.2(10.0~14.3)B4乳头和乳晕突出于乳房丘面上，形成第二个小丘13.1（10.0~15.3）B5成熟期乳房丰满，乳头明显突出，乳晕与乳房又在同一丘面15.3（11.9~18.8）女性乳腺发育分期

男孩外生殖器发育分期(Tanner)Gonades分期Gonad分期表现年龄（岁）G1青春前期，睾丸、阴囊、阴茎大小和比例如年幼儿童，睾丸容积<3mlG2阴囊和睾丸增大，阴囊皮肤变红、变松、变薄，睾丸长径在2~3.2cm,睾丸容积4-8ml11.6（9.5~13.8）G3阴茎开始增长、变粗，长度>7cm，周径>5cm，睾丸和阴囊进一步增大，睾丸长度在3.3~4.0cm，睾丸容积10-15ml12.9（10.8~14.9）G4阴茎的长度和直径进一步增加，伴有阴茎头发育，阴囊皮肤颜色变黑，睾丸长度4.1~4.9cm，睾丸容积15-20ml13.8（11.7~15.8）G5生殖器形状、大小如成人，阴茎长度>13cm，周径>8.5cm，睾丸长度>5cm，睾丸容积达25ml14.9（12.7~17.1）男孩外生殖器发育分期正常青春期启动机制1.小儿时期负反馈占优势，少量FSH(促卵泡成素)LH(促黄体生成素)和E2(雌二醇)T(睾酮)可抑制下丘脑分泌GnRH。2.围青春期，下丘脑负反馈敏感性降低GnRH↑→FSH、LH↑→性激素↑→青春期启动（正反馈占优势）。3.瘦素（Leptin）与青春期启动有关。性早熟定义

女孩在8岁以前出现第二性征，在10岁以前月经初潮；男孩在9岁以前出现第二性征，并伴有体格的过速发育，称为性早熟

性早熟的分类性早熟按HPGA功能是否提前发动分为

中枢性性早熟部分性性性早熟

外周性性早熟

又称为真性性早熟或GnRH依赖性性早熟，是下丘脑－垂体－性腺轴真正的启动，不仅有第二性征的提前出现，同时有性功能的提前发育成熟，均为同性性早熟中枢性性早熟

包括：特发性中枢性性早熟

继发性中枢性性早熟：

特发性中枢性早熟：未能发现原发病变，80-90%女性CPP是特发性下丘脑垂体病变:错构瘤、颅咽管瘤、蛛网膜囊肿、分泌HCG的肿瘤、脑炎等：＞80%男性未经治疗的原发甲低外周性性早熟转化而来

又称为非GnRH依赖性性早熟或假性性早熟，仅有某些第二性征的出现，无性腺和性功能的发育成熟，即无性腺轴的启动可以是同性性早熟，也可是异性性早熟外周性性早熟

女性假性性早熟

同性性早熟

①卵巢肿瘤②卵巢囊肿

③肾上腺分泌雌激素肿瘤

④应用雌激素类药物异性性早熟

①先天性肾上腺皮质增生症(CAH)

②分泌雄激素的肾上腺肿瘤

③卵巢男性细胞瘤

④分泌雄激素的畸胎瘤

⑤应用雄性激素

男性假性性早熟同性性早熟

①

CAH

②分泌雄激素的肾上腺肿瘤

③睾丸间质细胞瘤

④含肾上腺和／或睾丸组织的畸胎瘤

⑤应用雄性激素或HCG异性性早熟

①肾上腺肿瘤

②应用雌激素类药物

又称变异型性早熟

是指某种第二性征单独提前出现如：单纯性乳房早发育单纯性阴毛早发育月经早现3．部分性性早熟

常见性早熟的临床表现及发病机制是小儿真性性早熟的常见原因约占女孩性早熟的80-90%男孩性早熟的40-50%特发性中枢性性早熟（ICPP）ICPP的发病机制尚未完全明了可能是由于某些尚未被发现的原因使中枢神经系统“生殖发动点”被激活，使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制下丘脑“GnRH脉冲发生器”提早激发垂体的LH及FSH分泌增加促使性腺发育成熟临床特点ICPP是一种生长发育的异常表现，本症性发育过程是遵循正常的性发育规律进行的，是整个性成熟过程的时间提前除第二性征表现外，同时有身高和体重增长加速，骨骼成熟过快和骨骺提前融合，使最终身高偏矮快速进展型

多在乳房发育1.5年左右，甚至更短时间内月经初潮，骨骼成熟加速明显，影响终身高缓慢进展型

性发育速度、骨骼成熟提前趋势较缓和，对终身高不良影响相对较轻ICPP临床分型生长迟缓型性发育提前，但其骨骼的线性增长相对滞后，可能在骨骼生长缓解中存在障碍，终身高明显矮小，甚至不足150cm1.女孩在8岁以前，男孩在9岁以前出现第二性征(按Tanner标准判定)2.GnRH兴奋试验支持中枢性性早熟诊断3.性腺增大：卵巢、睾丸发育情况符合性早熟表现4.骨龄超过实际年龄1年或1年以上5.线性生长加速6.血清性激素水平升高至青春期水平。其中1、2、3条是最重要而且是必具的。前提是：排除中枢器质性病变、卵巢囊肿和肿瘤及其他内分泌疾病ICPP诊断标准男孩多于女孩多由器质性脑病变所致，包括肿瘤、感染、脑积水、脑外伤已发现错构瘤本身可分泌GnRH，松果体瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物质本型性早熟的发育经过与特发性相似两型区别在于特发性者不能查出相应病因，而本型能找出器质性颅内病变，可通过颅X线、CT、MRI等检查予以鉴别。继发性中枢性性早熟病例患儿男，1岁10月，生后发现外生殖器增大呈进行性加重，伴有阵发性痴笑发作。查体：智力差，声音粗，面容成熟，无喉结和胡须，阴毛PH2，睾丸容积6ML实验室检查：LH基础值2.98，FSH检查值1.65，T443，BA3岁左右，BMI下丘脑错构瘤有些患者却可出现性早熟，外生殖器提前发育、皮肤色素沉着，女孩可出现月经初潮和溢乳其机制可能为甲状腺激素降低，对下丘脑的负反馈作用减弱，使下丘脑TRH分泌增多。而TRH不仅刺激垂体分泌TSH，还可刺激垂体的PRL、LH和FSH分泌增多。这些激素作用于性腺、乳腺导致性早熟现象患儿由于甲减，骨龄明显落后，严重的伴有生长和智力障碍。本症在用甲状腺激素治疗后性早熟症状可好转原发性甲状腺功能减低MuCune-Albright综合征

(多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征)以皮肤咖啡斑、性早熟、多发性骨纤维发育不良为特点。该类患儿的性早熟多表现为：女孩5岁前(0.3-8岁)出现乳腺发育，不规则或间歇出现阴道流血且与乳腺发育程度不相称，生长速率相对正常；

血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；

GnRH刺激试验：LH反应低下，呈非GnRH依赖性性早熟。但随病程进展，部分女孩可转化为中枢性性早熟。发病机理单纯乳房早发育1、临床特点以6个月-2岁女孩多见（典型）：下丘脑-垂体-性腺轴处于生理性活跃状态（小青春期）；4-7y（变异型）发病，典型与真性性早熟中间状态乳房仅轻度发育，或呈对称性或仅单侧发育，且常呈周期性变化无生长过速及骨龄超前现象，外阴仍保持幼稚型，无阴、腋毛生长为一种青春发育变异，可有家族史2、发病机理

下丘脑－性腺轴功能暂时部分被激活，但是以FSH分泌为主

卵巢暂时性分泌少量雌激素

乳腺组织受体活跃对青春前期血循环中正常量雌激素高度敏感

GnRH激发试验：FSH峰值↑为主,LH/FSH

145-65%可呈自限病程，少数进展为中枢性性早熟

需每3个月定期随访观察

3、预后目前认为，本症不完全是一种对青春期没有影响的自限性疾病推断：乳房早发育和中枢性性早熟是随着GnRH神经元的持续激活，而出现的不同表现由FSH分泌占优势过渡到以LH分泌占优势的过程阴毛早现是肾上腺皮质机能早现的结果肾上腺皮质成熟独立与下丘脑—垂体—性腺轴成熟血DHEA、DHEA－S、尿17KS增高睾酮和LH基础水平处于青春期前状态GnRH激发试验无成熟反应

女孩比男孩多见，多见于8-9岁前阴毛Ⅱ期，可伴痤疮、腋毛出现无其他第二性征阴毛早现需鉴别的疾病迟发型CAH：BA超前，可做ACTH兴奋试验鉴别库兴综合征：皮质醇和ACTH增多肾上腺或卵巢的男性化肿瘤：B超或MRI单纯月经早现机理不明见于１－９岁女孩，可持续１－６年自行停止在正常年龄开始青春期发育排除其他阴道出血原因：外源性的雌/孕激素误服后所致的撤退性出血阴道异物，常伴外阴炎表现卵巢囊肿或颗粒细胞瘤致雌激素升高并波动引起出血外伤或性侵

性早熟的诊断方法诊断思路真性性早熟第二性征发育顺序与正常一致，身高、体重等生长发育迅速，骨龄超过实际年龄；假性性早熟有卵巢、肾上腺的异常病变，或有明确的误服有雌激素类的药物或食物史，去除病因后症状消失；不完全性性早熟不具有上述真性性早熟的特点，生长和骨龄基本正常或稍增速，乳房发育可持续数年，但非进行性的，可自行消失。诊断步骤首先要详细询问病史和体格检查确定是否早熟。其次判断性早熟属于中枢性还是外周性最后寻找病因，判断有无治疗指征询问病史询问患者出现第二性征的时间乳房发育进程的快慢是否伴有外阴分泌物增加阴毛腋毛是否出现是否有过阴道出血

了解性发育的进程询问病史是否有雌性激素接触史，如避孕药，含有雌激素的化妆品，保健药品或食物，以便于确定是否为外源性雌激素所致假性性早熟。是否伴有头痛，呕吐等神经系统症状，用于鉴别中枢神经系统病变所致中枢性性早熟。询问病史父母青春期发育时间，母亲可以询问其月经初潮时间，父亲则可以询问其青春期猛长的时间。用于鉴别是否为家族性性早熟。父母的身高，决定患儿的遗传身高，是本病治疗重要的参考指标。询问智力是否正常(原发性甲状腺功能低下可发生早熟)。体格检查注意乳房、阴毛和腋毛的发育情况(根据Tanner分期)进行描述皮肤有无牛奶咖啡斑应注意乳晕色素，如过深则提示有高浓度性甾体激素在短期内接触(包括外源性以及卵巢肿瘤分泌)。体格检查女孩外阴发育如处女膜和小阴唇黏膜增厚，色素增深与乳房发育(仅在发育早期状态)不相称，甚至有较多透明分泌物时应考虑外源性雌激素作用；男孩应注意阴茎长短、睾丸的大小、质地、双侧的对称性，阴囊色素情况；测量身高、体重、躯体比例，甲状腺大小及注意甲状腺功能减退的体征。辅助检查基础性激素测定GnRH激发试验子宫卵巢B超骨龄基础性激素测定基础LH有筛查意义LH＜0.1IU/L提示未有中枢性青春发动LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动基础值不能确诊时需进行GnRH激发试验常规测定HCG及AFP尤其疑外周型性早熟，以排除分泌HCG生殖细胞瘤GnRH激发试验剂量：GnRH2.5μg/kg.次最大量100μg/次溶于2mlNS，静脉注射取血时间：于0’30’60’90’分别取血同时测定LH、FSH正常青春期个体，GnRH刺激后LH、FSH在20－30分钟升高，60分钟左右开始降低

根据LH、FSH峰值和LH/FSH峰值的比值判断

当LH峰值（化学发光法）>3.3-5.0IU/L

提示下丘脑－垂体－性腺轴成熟若以LH反应为主，LH/FSH>1或0.6，提示中枢性性早熟的可能若以FSH反应为主，LH/FSH1或0.6，支持单纯性乳房发育或中枢性性早熟早期，需定期随访，必要时重复试验子宫、卵巢B超检查卵巢内滤泡的数目和大小，以任一侧卵巢内直径≥4mm的滤泡数达到4个以上、卵巢容积〉1ml时，男孩睾丸容积〉4ml时，认为下丘脑-垂体-性腺轴功能启动除外因卵巢囊肿或肿瘤所致假性性早熟但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。骨龄评定

骨龄：预测成年身高的重要依据鉴别中枢和外周性早熟