单基因遗传疾病讲义

单基因遗传疾病儿科学（第9版）单基因遗传病常染色体显性常染色体隐性X连锁显性X连锁隐性Y连锁概述01儿科学（第9版）系谱图遗传代谢病（inbornerrorsofmetabolism，IEM）遗传性生化代谢缺陷的总称基因突变--蛋白质分子在结构和功能改变--酶、受体、载体缺陷--生化反应和代谢异常--反应底物或者中间代谢产物蓄积--临床表现遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400～500种单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症儿科学（第9版）儿科学（第9版）遗传代谢病的致病机制SP基因突变蛋白酶功能降低底物的堆积产物的缺乏旁路代谢途径旁路代谢产物产生

苯丙氨酸羟化酶

四氢生物蝶呤（BH4）二氢生物蝶呤酪氨酸苯丙氨酸3，4二羟苯丙氨酸转氨酶苯丙酮酸转氨酶苯乳酸＋苯乙酸多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素黑色素甲状腺素智力低下，癫痫精神行为异常尿液、体液常有鼠尿味皮肤白皙头发黄儿科学（第9版）苯丙酮尿症02（一）病因儿科学（第9版）（二）临床表现患儿出生时正常，通常在3～6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。神经系统：智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等。可有癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。皮肤：患儿在出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白皙。皮肤湿疹较常见。体味：由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。（三）实验室检查Phe浓度：哺乳3~7天，经典型PKU＞1200μmol/L轻度PKU＞360μmol/L～＜1200μmol/L轻度HPA＞120μmol/L～≤360μmol/L尿蝶呤图谱分析：BH4缺乏症鉴别诊断HPLC分析尿中新蝶呤（N）增加和生物蝶呤（B）极低，N/B增高，比值（B/B+N%）<5%DHPR活性测定：

二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低DNA分析苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷儿科学（第9版）苯丙氨酸负荷试验（phenylalanineloadingtest）口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小时测定血苯丙氨酸浓度。BH4负荷试验（BH4loadingtest）口服BH420mg/kg（静脉2~10mg/kg），1，2，4，8小时测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后4~8小时进行尿蝶呤谱分析（urinarypterineanalysis）。（四）鉴别诊断

经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型PKU（BH4缺乏者）BH4负荷后４～８小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。儿科学（第9版）儿科学（第9版）肝豆状核变性03又称Wilson病常染色体隐性遗传性疾病临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系三大表现为特征发病率约为1︰30

000~1︰100

000儿科学（第9版）基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜自胆汁中排出锐减，但由于患儿肠道吸收铜的功能正常，因此大量铜贮积在体内重要脏器组织，影响细胞的正常功能。（一）病因儿科学（第9版）（二）临床表现起病年龄：5～12岁多见肝脏损害最常见，可呈慢性或者急性发病神经系统的症状：程度不等的锥体外系症状眼角膜K-F环：多见于晚期患儿其他伴发的症状：溶血性贫血、血尿或蛋白尿、精神心理异常等。儿科学（第9版）血清铜蓝蛋白患儿通常低于200mg/L血清铜氧化酶活性明显降低24小时尿铜排出量增高可高达100～1000μg，伴有血铜浓度降低K-F环检查早期需在眼科裂隙灯下检查，以后肉眼亦可见到DNA分析（三）辅助检查儿科学（第9版）根据肝脏和神经系统症状体征：特别是角膜K-F环阳性实验室检查结果，血清铜蓝蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断（四）诊断儿科学（第9版）原则：防止或减少铜在组织内蓄积，终身治疗促进铜排泄的药物青霉胺（penicillamine）减少铜吸收硫酸锌青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量低铜饮食避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力等（五）治疗原则儿科学（第9版）糖原贮积症04型号和病名酶缺陷主要临床表现0型糖原合成酶酮症低血糖Ⅰa型VonGierke病葡萄糖-6-磷酸酶矮小、肝大、低血糖Ⅱ型Pompe病α-1，4-葡萄糖苷酶肌张力低下、肥厚型心肌病、心脏扩大Ⅲ型Cori病脱支酶低血糖、惊厥、肝大Ⅳ型Andersen病分支酶肝大、进行性肝硬化Ⅴ型McArdle病肌磷酸化酶疼痛性肌痉挛、血红蛋白尿Ⅵ型Hers病肝磷酸化酶轻度低血糖、生长迟缓、肝肿大Ⅵ型Tarui病肌磷酸果糖激酶肌痉挛、肌红蛋白尿Ⅸ型肝磷酸化酶激酶肝大儿科学（第9版）糖原贮积症Ⅰa型（一）病因葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）基因缺陷常染色体隐性遗传性疾病是肝糖原贮积症最常见的类型儿科学（第9版）（二）临床表现重症：新生儿低血糖和乳酸酸中毒典型：婴儿期肝肿大、生长落后、身材矮小、部分患儿有低血糖症状，四肢瘦弱，肝肾增大，骨质疏松长期并发症：肝腺瘤、进行性肾功能不全儿科学（第9版）（三）辅助检查生化异常低血糖、酸中毒，血乳酸、血脂及尿酸升高，肝功能异常口服糖耐量试验血乳酸明显下降提示GSDⅠa型胰高血糖素刺激试验患儿血糖无明显升高肝组织活检可见PAS染色阳性物增多；电镜见胞浆糖原增多DNA分析进行基因诊断肝脏病理儿科学（第9版）（四）诊断临床诊断：病史、体征血生化检测结果辅助诊断：口服糖耐量试验、胰高血糖素刺激试验准确分型：基因诊断儿科学（第9版）（五）治疗原则：维持血糖正常，抑制低血糖所继发代谢紊乱，延缓并发症在严重低血糖时，可静脉给予葡萄糖0.5g/（kg·h）。饮食治疗是治疗的重要手段日间：少量多次喂给碳水化合物食物夜间：使用鼻饲点滴葡萄糖

（维持血糖4～5mmol/L）1岁后：生玉米淀粉治疗补充各种微量元素和矿物质儿科学（第9版）黏多糖贮积病05黏多糖降解酶的缺乏黏多糖积聚在机体不同组织骨骼畸形、智能障碍、肝脾增大等一系列临床症状和体征儿科学（第9版）（一）病因黏多糖：结缔组织细胞间的主要成分硫酸皮肤素（dermatansulfate，DS）硫酸肝素（heparansulfate，HS）硫酸角质素（karatansulfate，KS）硫酸软骨素（chondroitinsulfate，CS）透明质酸（hyaluronicacid，HA）多糖链的降解在溶酶体进行糖苷酶硫酸脂酶乙酸转移酶不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解儿科学（第9版）（二）临床表现疾病缺陷酶累积代谢物受累部位MPSⅠHurler，Scheieα-1艾杜糖醛酸苷酶（α-lduronidase）硫酸皮肤素、硫酸肝素脑，心，骨，关节，眼及其他MPSⅡHunter艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶硫酸皮肤素、硫酸类肝素脑，心，骨，关节，眼及其他MPSⅢASanfilippoA类肝素-N-硫酸酯酶硫酸肝素脑MPSⅢBSanfilippoBα-N-乙酰葡糖胺酶硫酸肝素脑MPSⅢCSanfilippoCN-乙酰基转移酶硫酸肝素脑MPSⅢDSanfilippoD葡糖胺-6-硫酸酯酶硫酸肝素脑MPSⅣAMorquioA半乳糖-6-硫酸酯酶硫酸软骨素、硫酸角质素脑，关节，眼及其他MPSⅣBMorquioBβ-D半乳糖酶硫酸角质素心，骨，关节，眼及其他MPSⅥMaroteaux-LamyN-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶硫酸皮肤素、硫酸软骨素心，骨，关节，眼及其他MPSⅦSlyβ-D-葡糖醛酸酶硫酸皮肤素、硫酸类肝素、硫酸角质素脑，心，骨，关节，眼及其他MPSⅨN-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶硫酸角质素、硫酸类肝素骨，关节儿科学（第9版）（三）辅助检查尿黏多糖测定骨骼X线检查骨质疏松颅骨增大，蝶鞍增大脊柱后凸或侧凸，胸骨端增宽椎体呈楔形或扁平掌骨短粗，基底尖，指骨远端窄圆，骨化成熟延迟酶学分析特异性酶活性测定结果，可对黏多糖病分型DNA分析儿科学（第9版）（四）治疗酶替代治疗KatherinePPonder，et

al.

ExpertOpinBiolTher.2007儿科学（第9版）甲基丙二酸血症06甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia，MMA）常染色体隐性遗传性疾病甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷所致患病率约为1/34000儿科学（第9版）（一）病因MMA分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏（mut型）和辅酶钴胺素代谢障碍两大类。甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）辅酶钴胺素（cblA、cblB、cblH、cblC、cblD和cblF）单纯型甲基丙二酸血症：mut、cblA、cblB及cblH缺陷MMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD和cblF缺陷儿科学（第9版）（二）临床表现早发型1岁内起病神经系统症状严重：惊厥、运动功能障碍、舞蹈徐动症等血液系统：巨幼细胞贫血肝肾功能损伤甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷患儿发病早，迅速进展迟发型多在4～14岁，甚至于成年期起病脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害儿童或青少年期：急性神经系统症状，亚急性脊髓退行性变儿科学（第9版）（三）辅助检查一般检查常规生化检查包括血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖、电解质、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸测定等。串联质谱血酰基肉碱检测血丙酰肉碱水平及丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高。气相色谱-质谱尿有机酸检测尿液中甲基丙二酸、甲基柠檬酸和3-羟基丙酸排量显著增加。儿科学（第9版）（四）辅助检查酶学分析MMA酶缺陷类型基因突变检测基因突变分析是MMA分型最可靠的依据影像学检查儿科学（第9版）（五）治疗急性期治疗补液、纠酸为主，限制蛋白质摄入，保证热量腹膜透析或血液透析：持续高氨血症（血氨＞600μmol/L）左旋肉碱，维生素B12长期治疗饮食治疗：限制天然蛋白质摄入，给予不