c0小细胞肺癌分子机制研究进展

助于下一代技术等高通量先进开展的小细胞肺癌全组帮助人们发现了众多值得关注的新的分子机制，一、小细胞肺癌的全组结

体细胞突变，其中约30%的突变可以导致编码的蛋白产单核苷酸变异数为175，最常见的突变形式为G-T碱基G-AA-G与以往的研究相一致，均证明了烟草物作用于对一例肿瘤-正常组织配对标本进行的全组53%可能会导致的功能发生改变［3］。一代技术对小细胞肺癌细胞系NCI-H209进行的全突变情况。作者发现该细胞系中存在22910细胞替以往研究小细胞肺癌高频率的失活突变包括了小细胞肺癌肿瘤组织的全组结果。这两个研

中均包含一个热点突变［3］。该研究还发现小细胞肺癌的基中介体复合物（MED12MED12LMED13MED13LMED2515MED24、MED25、MED27MED29），NotchHedgehog族成员（NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3SMO）、谷氨酸受体（GRIA1、GRIA2、GRIA3、GRIA4、GRIND1、GRID2和group，hmg）超的 因中，发现的突变有FLT1FLT24KDRKIT和Ephrin 包括RLF-MYCL1等［3］。增加，其中3q拷贝数增加会影响SOX2表达。作者的MYC成员扩增均是排他性的，提示MYC具反的是，明显的局灶性仅有FHIT。变也见于人小细胞肺癌组织。Nfib在肿瘤和正常组织中组蛋白乙酰转移酶Crebbp发生［4］。通过对15鉴定出3个新的融合，其中CREBBP-RHBDF1、MPRIP-该文章再次证实相比其他类型的肿瘤，小细胞肺癌的为7.4/即T。KITPDGFRAPIK3CAFOXL2GNAQGNASFGFR2突变

TP53和RB1。此外，PTENSOX2FGFR1CREBBPEP300SLIT2MLLCOBL和EPHA7也可能是驱动［1］TP53TP53突变不仅是小细胞肺癌的驱动［4］，也是其他类型肺癌的主要发病机制之一。TP53是最重要的抑 是烟草中的苯苄芘物可导致C：G>A：T颠换［4］。在40%~70%的小细胞肺癌中存在异常的p53蛋白表达［8］，采TP53个重要的驱动［4］。RB1编码的蛋白在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化形式存在。RB1可参与多约90%的小细胞肺癌中可见RB1的完全或者其主要作用机制是调控RB的异常。子全PTEN（13.2%）突变是最重要的突变，此外还有36个基因属于突变率≥10%的高频率突变。其中TMEM132D、SPTA1VPS13BCSMD2ANK2ASTN1ASPM和FBN3等8子全似的只有TP53和RB1。因此，TMEM132D、SPTA1和VPS13B有可能成为小细胞肺癌肿瘤潜在的治疗靶点目前得到大量研究证实的小细胞肺癌驱动包

大约10%的小细胞肺癌中可见PTEN突变［4，11］，在Rb/p53双敲除小鼠中，使一个PTEN等位失活后可加速小鼠体内肺肿瘤的生长和肝转移；两个PTEN等位可诱发小鼠产生神经内分泌化的非转移，提示变的PTEN磷酸酶活性受到影响，可失去对PIP3-AKT通路的负调控作用。Li等 介导的PTEN MYC是与小细胞肺癌最密切相关的原癌。MYC成的突变形式。MYC编码的产物是RAS信号转导通路的30%~50%的肺癌细胞系和11%~24%的肺癌中可MYCL1活化仅见于小细胞肺癌。小细胞肺癌MYCMYC激活的可能与MYCmRNA稳定性提高有关。见至少一种MYC成员的扩增。因MYC扩增多AuroraG2/MPI3K感，组整合法发现Myc和RB通路与该药的疗21%［16］，其中难治性患者对该药的应答率最高。SOX2RudinPeifer等发现人小细胞肺癌中SOX基表达的细胞增殖能力减弱，作者认为SOX-2是小细胞肺癌的驱动之一［3］。SOX还包括SOX3、SOX4、SOX5、SOX6SOX9SOX11SOX14和SOX17，SOX-2是SOX因素，SOX-2异常表达与成熟细胞再程序化以获得多潜能相在小鼠成纤维细胞中，SOX-2FoxG1联合表达可以促进具有自更新能力的神体细胞产生。SOX-2是肺SOX-2可以促进肿比，多数小细胞肺癌存在SOX-2高表达。通过免疫组化到SOX-2表达。receptor，FGFR）信号通路通过激活RAS-MAPKWNT通路调节转录程序；通过激活PI3K/AKT、Hedgehog、Notch、TGFβ和经典WNT间质转化和细胞侵袭。FGFR共有四个不同的亚型，即FGFR1-4，FGFR通过因扩增可见于6%小细胞肺癌，但突变比较罕见［18］。第一代特异性针对FGFR的药物主要为PD173074，第二代抑制剂AZD4547、NP6036b［19］。PD173074是一种制小细胞肺癌生长、FGF-2诱导的化疗耐受和FGFR1扩增的小细胞肺癌细胞发生凋亡［17］。目前，针对FGF通路的抑制剂GSK3052230单药、联合多西紫杉醇或联合紫杉醇和卡铂治疗FGFR1扩增肺鳞癌的IB期临床试验正在进行中（NCT01868022）。dovitinib是一种针对FGFR1、FGFR2和FGFR3的小分子抑制剂［20］，它能特异性抑制FGFR1和FGFR2扩增的细胞生长，目前采用dovitinib治疗晚期肺癌或JNJ42756493（泛FGFR抑制剂）和BIBF1120（FGFR，VEGFR和PDGFR多靶点抑制剂）融合小细胞肺癌表达多种融合，已的有TP53NCEH1-GPR160等［4］RLF1和的融合蛋白。同时，表达RLF-MYCL1融合的小细胞肺癌也高表达MYCL1。沉默带有RLF-MYCL1融合的小细胞肺癌细胞系中MYCL1H1092客突变。虽然TP53和RB1突变最常见，还没有药物能直接靶向这两种。目前的研究结果提示小细胞肺癌中可能不存在排他性的并可靶向的驱动（如在非小细胞肺癌中EGFRALK。尽管小细胞肺癌靶向药物研组蛋白修饰与修复小细胞肺癌组织中存在CREBBEP300和MLL是该疾病的驱动因一。小细胞肺癌组织中可发现离散启动子GF和组蛋白甲基转移酶EZ2制EZH2的药物能显著抑制患者衍生的移植物模型patien-evdxenograft中小细胞肺癌的生长［21。该作者认为具有这种突变形式的小细胞肺癌可能代表了一种新的性小细胞肺癌病理类型。组蛋白去乙酰化酶edeceylae，与组蛋白乙酰基转移酶eacetyltransferase相互作用调节的转录，从而调控目的的表达。针对Ctlottta和istooide［1，对该通路相关的临床研究NCT00702962CT09660C1。小细胞肺癌中可高表达PARP，临床前研究证实PARP抑制剂对小细胞肺癌细胞系和荷瘤小鼠有效。Veliparib，

效之一，其中采用immunecheckpoint抑制剂治疗小细胞肺癌的临床研究正在进行中。Ipilimumab是抗CTLA-4全人源单克隆抗体，CA184-041单克隆抗体。Ⅰ期临床研究结果显示，nivolumab能延长晚nivolumabipilimumab细胞肺癌在内4种晚期或转移实体瘤的安全性和有效性FDA批准的抗PD-1单克隆抗体，KEYNOTE-028研究（2015进化通路小细胞肺癌是分化程度的气道上皮肿瘤，（7%）SD，DCR达到了31%。类似发育早期的肺组织。HedgehogNotch生［24］。此外，Notch50%HhHh通路活化可引起小细胞肺癌凋亡并失去致肿瘤性［2425。与小SMORab因子受体、HIgngo和肝细胞核因子［26。IPI-926和LD225Ⅰ期临床试验阶段。VismdegGC-是一种选择性抑制SMO/GC-9utumbHhBMS-）/08。其他抑制剂包括-cycop-44ANT61aCK1、GP［27。Notch信号通路是哺乳动物高度保守的胚胎发育信号通的分化程度［29］。此外Notch信号通路不仅具有性和维持

些生物学特性。近期，NCI组织专家成立了小细胞肺癌PietanzaMC，ByersLA，MinnaJD，etal.Smallcelllungcancer：willrecentprogressleadtoimprovedoutcomes？Clincancergenomewithcomplexsignaturesoftobaccoexposure.RudM，DurkS，StawiskiEW，etal.ComprehensivegenomicysisidentifiesSOX2asafrequentlyamplifiedPeiferM，Fernandez-CuestaL，SosML，etal.Integrativegenomeysesidentifykeysomaticdrivermutationsofsmall-D’AngeloSP，PietanzaMC.Themolecularpathogenesisofadendriticcell-basedp53vaccine（Ad.p53-DC）insmallcelllungcancer：observedassociationbetweenimmuneresponseandenhancedchemotherapyeffect.ExpertOpinBiolTher，small-celllungcancerintofocus.NatG，2012，44（10）：candidatetumorsuppressorgene，anditshomologue，PTH2，mutationsidentifiedinsmallcell，butnotinnon-smallcellsuppressorofsmallcelllungcancer.MolCancerRes，2014，LiD，ZhangY，XieY，etal.EnhancedtumorsuppressionbyadenoviralPTENgherapycombinedwithcistinchemotherapyinsmall-celllungcancer.CancerGher，AgathanggelouA，CooperWN，LatifF.RoleoftheRas-associationfamily1tumorsuppressorgeneinhumanHookKE，GarzaSJ，LiraME，etal.AnintegratedgenomicapproachtoidentifypredictivebiomarkersofresponsetotheaurorakinaseinhibitorPF-03814735.MolCancerTher，chamberintraocularlensstyleinpatientswithdiabeticfactorreceptorinhibitorPD173074blockssmallcelllungcancerThomasA，LeeJH，AbdullaevZ，etal.Characterizationoffibroblastgrowthfactorreceptor1insmall-celllungcancer.JThoracOncol，2014，9（4）：567-571.

Therapeutics.MedResAndreF，BachelotT，CamponeM，etal.TargetingFGFRwithPoirierJT，GardnerEE，Connial.methylationinsmallcelllungcancerdefinesdisttdiseasesubtypesandcorrelateswithhighexpressionofEZH2.Oncogene，2015.studyofveliparibcombinedwithcistinandetoposideinextensivestagesmallcelllungcancer：AtrialoftheECOG-BakerAF，HankeNT，SandsBJ，etal.Carfilzomibdemonstratesnti-tumoractivityinpre-clinicalnon-smallcellandsmallcelllungcancermodels.JExpClancerRes，progenitorphenotypeinsmall-celllungcancer.CellCycle，signallingwithinairwayepithelialprogenitorsandinsmall-PotzschJ，SchrammT.Roleofenviron