复发性卵巢癌获得性铂类耐药机制的研究进展

复发性卵巢癌获得性铂类耐药机制的研究进展

卵巢性癌（eoc）是女性生殖系统中最常见的肿瘤之一，具有高复发率和较差的临床特征。初始治疗时,大约70%的卵巢癌患者对以铂类为基础的化疗敏感。然而,复发的卵巢癌患者中65%~75%对以铂类为基础的化疗无反应或产生了抵抗,是导致卵巢癌化疗失败和预后差的重要原因之一。获得性耐药是卵巢癌治疗中一个亟待解决的主要障碍,但其机制仍未阐明。目前的研究提示本文就BRCA2的回复突变与卵巢癌获得性铂类化疗抵抗研究进展作一综述。1brca2蛋白的表达BRCA2基因是定位于13q12-13的一组与卵巢癌及乳腺癌发生、发展及预后有重要关系的抑癌基因。基因组DNA长约70kb,编码区10987bp,共27个外显子,第11外显子是最大的外显子,是与DNA修复相关蛋白51(DNAdamagerepairprotein51,RAD51)结合的位点。BRCA2的mRNA长约10kb,编码抑制肿瘤的BRCA2蛋白,该蛋白由3418个氨基酸残基组成。BRCA2在同源重组(homologousrecombination,HR)当DNA双链受到损伤时,将会发出DNA损伤信号,该信号将进一步激活如毛细血管扩张性共济失调基因(ataxia-telangiectasiamutated,ATM)、抗凝血酶受体(antithrombinreceptor,ATR)等激酶的活性,以催化BRCA2/RAD51蛋白复合物发生磷酸化2brca2基因突变研究发现,BRCA2突变引起大量的遗传性卵巢癌及乳腺癌。到70岁时,BRCA2胚系突变携带者发生卵巢癌的概率为10%~20%突变的BRCA2还可能引起罕见的隐性遗传疾病范可尼贫血(Fanconianemia,FA)大多数BRCA2突变的初发卵巢癌患者都是因为BRCA2等位基因缺失,导致肿瘤BRCA2蛋白的缺陷另外,突变的BRCA2的活性异常增加了基因组的不稳定性,有可能是导致多种肿瘤发生的原因之一。其突变能够导致遗传不稳定性,基因功能失调,损伤不能修复,从而导致细胞周期紊乱,过度增殖导致肿瘤发生。BRCA2突变的细胞同源重组功能缺陷,并且DNA损伤还会引起RAD51细胞核聚集不足3brca2与parp的协同作用BRCA2突变后的卵巢癌患者明显对铂类化疗药物敏感目前,研究发现罕见遗传性疾病,如范可尼贫血,有时会发生自发的基因改变,补偿遗传性疾病引起的突变(遗传回复)而早在1946年遗传学家TheodosiusDobzhansky提出了合成致死(syntheticlethality)的概念。他认为当2个非致死基因突变单独发生时,细胞并不发生损伤或死亡;而2个非致死基因突变同时发生时,就可引起细胞死亡,即存在协同杀伤效应。2005年,科学家在实验室中发现了一种可抑制PARP功能的小分子化合物,可与BRCA1/2异常拷贝产生的蛋白质相互影响,并引起细胞死亡,这种小分子化合物被命名为PARP抑制剂由于DNA修复机制在确定对DNA损伤剂敏感的细胞中起重要作用,因此,有理由以此推断,DNA损伤修复对抗肿瘤药物DNA损伤剂耐药起关键作用。DNA是传统化疗药品烷化剂和铂类药物的作用靶点,这些药物的作用与DNA损伤有关。DNA损伤的一个修复机制是切除修复,切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶的参与。铂类化疗药是对卵巢癌有效的一线DNA损伤药。有BRCA2突变的卵巢癌患者,尤其是以铂类为基础化疗的患者,比起散发的卵巢癌患者有较长的无复发间隔期Sakai所以说,在BRCA2突变的肿瘤中使用铂类药物后,使BRCA2的突变得到回复,是获得性铂类耐药产生的机制。BRCA2使DNA损伤修复功能缺失,细胞遗传性不稳定使卵巢癌发生几率增加,且此时的卵巢癌对以铂类为代表的DNA损伤剂敏感,而当BRCA2回复突变后,在携带阅读框移码突变的BRCA2卵巢癌中,校正了已突变的BRCA2的开放阅读框,恢复了野生型BRCA2的表达和DNA同源重组修复功能,从而导致卵巢癌获得性铂类耐药的发生。其原有的DNA损伤修复功能恢复,同时也产生获得性铂类化疗抵抗。4brca2回复突变的发生机制目前,BRCA2基因回复突变导致卵巢癌耐药的机制并不十分明确。但是有三个因素是导致其发生的重要原因。第一,DNA损伤剂如顺铂及卡铂等铂类药物的使用,可以提高BRCA2的再次突变率;第二,BRCA2突变后可能提高其本身的再次突变率,因为BRCA2突变的细胞依靠更容易出错的DNA修复方式,不可能是零错误地进行同源重组的DNA损伤修复,增加回复突变发生几率;第三,DNA损伤剂或PARP抑制剂可能是BRCA2突变的驱动力,作用于突变的BRCA2的肿瘤细胞,而选择性地使回复突变的BRCA2细胞大量增殖。也就是说BRCA2在化疗的同时获得回复突变。这可能是化疗引起大量的新DNA损伤的结果。在BRCA2突变个体的修复中,这些损伤更容易出错,这将导致BRCA2回复突变的发生。在这种情况下,BRCA2突变的卵巢癌通过化疗后会使肿瘤缩小,但是残留的细胞会获得BRCA2回复突变,并形成耐药的恶性肿瘤。5brca2回复突变的临床应用卵巢癌的获得性铂类化疗抵抗一直是妇科肿瘤领域亟待解决的问题。目前,仍存在许多关于BRCA2回复突变导致铂类耐药的机制的问题。在BRCA2突变的患者,BRCA2蛋白的截断,当接受以铂类为基础的化疗后,诱导其突变的BRCA2发生回复突变,回复本身蛋白的长度,重新表现出修复损伤的功能,从而表现出对铂类化疗药物的抵抗。在卵巢癌患者铂类