感染性休克患者的血管活性药物应用

感染性休克时血管活性药物的应用北京协和医院杜 斌感染性休克时血管活性药物的应用输液治疗的重要性血管活性药物治疗如何维持血压去甲肾上腺素vs.多巴胺如何维持肾脏血流多巴胺如何维持灌注多巴酚丁胺血管加压素如何理解指南循环功能支持治疗—目的维持血压以保证重要脏器的灌注和功能保证足够的组织氧合液体复苏治疗纠正低血容量第一个24小时内输注晶体液10–20升或更多液体的选择等张溶液乳酸林格氏液，生理盐水胶体液血液 — 血容量丢失超过30%白蛋白 — 治疗晚期液体复苏治疗晶体液价格低廉增加血管内容量增加血管外间隙（外周水肿）胶体液急性复苏后增加胶体渗透压减少血管外间隙液体复苏治疗临床病例血管活性药物目的容量复苏疗效不佳者，以维持或升高血压适应证充分的液体复苏PAWP15–18mmHgMAP<60mmHg血管活性药物争论1：去甲肾上腺素有益抑或有害？Isnorepinephrinethewrongchoice?血管活性药物—去甲肾上腺素去甲肾上腺素vs多巴胺随机、对照试验20名经过液体复苏治疗的感染患者入选标准：CI

SVRI

MAP<60mmHgFrom：JAMA1994;272:1354血管活性药物—去甲肾上腺素分组DOPA 263.8g/kg/minNE 0.180.06g/kg/minFrom：JAMA1994;272:1354血管活性药物—去甲肾上腺素NEDOPAbaseline3hrbaseline3hrMAP55876387CI4.24.74.25.3PAWP15161516SVRI1110140510351221DO2498569573703VO2145162183221pHi7.167.237.247.18From：JAMA1994;272:1354血管活性药物—去甲肾上腺素去甲肾上腺素vs多巴胺前瞻性、随机、双盲临床试验入选标准：休克外周血管阻力下降心指数升高器官灌注减少发热，菌血症，感染灶明确MartinC,etal.Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock.Chest1993;103:1826-31血管活性药物—去甲肾上腺素分组DOPA (n=16) 2.5–25g/kg/minNE (n=16) 0.5–5.0g/kg/min治疗终点恢复器官灌注持续6hrMAP>80mmHgCI>4.0L/min/m2UOMartinC,etal.Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock.Chest1993;103:1826-31血管活性药物—去甲肾上腺素NEDOPA剂量(g/kg/min)1.51.210–25有效率93%(15/16)‡31%(5/16)换用药物后有效率0%(0/1)91%(10/11)存活率59%17%出院病人数96MartinC,etal.Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock.Chest1993;103:1826-31血管活性药物—去甲肾上腺素结论与DOPA相比，NE能够更有效地纠正血流动力学异常对DOPA反应不佳的感染患者，应及时加用NEMartinC,etal.Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock.Chest1993;103:1826-31去甲肾上腺素与感染性休克的预后变量病死率(%)RR(95%CI)P值NE治疗Yes620.68(0.54–0.87)<.001No82肺炎引发休克Yes821.47(1.07–1.77)<.03No61器官衰竭指数3Yes921.47(1.17–1.82)<.001No60入选时尿量较少Yes881.44(1.06–1.87)<.01No60入院时血乳酸水平Yes911.60(1.27–1.84)<.01No63MartinC,ViviandX,LeoneM,etal.Effectofnorepinephrineontheoutcomeofsepticshock.CritCareMed.2000Aug;28(8):2758-65.输液治疗能否降低NE剂量?输液前输液过程中输液后NE剂量(g/kg/min)0.540.330.21HR(bpm)104139415血容量指数(ml/m2)26506383655885胸腔内血容量指数(ml/m2)8882041050248心脏指数(L/min/m2)3.61.04.00.9内脏血流绝对(ml/m2)0.810.98分数(%)22.323.9粘膜内PCO2(kPa)7.52.59.02.8PCO2差值(kPa)3.12.54.02.9SakkaSG,Meier-HellmannA,ReinhartK.Dofluidadministrationandreductioninnorepinephrinedoseimproveglobalandsplanchnichaemodynamics?BrJAnaesth2000Jun;84(6):758-62.输液治疗能否降低NE剂量?个体反应存在显著差异提示对于病情稳定的感染性休克患者，通过输液治疗降低NE剂量不能增加全身或内脏血流SakkaSG,Meier-HellmannA,ReinhartK.Dofluidadministrationandreductioninnorepinephrinedoseimproveglobalandsplanchnichaemodynamics?BrJAnaesth2000Jun;84(6):758-62.血管活性药物争论2：如何维持肾脏血流？Isdopaminetherightanswer?血管活性药物—肾脏保护多巴胺vs多巴酚丁胺前瞻性、随机、双盲研究自身对照(n=23)入选标准Ccr>30ml/minCr<3.4mg/dlUO>0.5ml/kg/hr血管活性药物—肾脏保护分组（各5hr)多巴胺 200g/min多巴酚丁胺 175g/min安慰剂 5%GS结果pH，电解质，Cr和PAWP无差异血管活性药物—肾脏保护血管活性药物—肾脏保护血管活性药物—肾脏保护多巴酚丁胺改善肾脏灌注多巴胺仅具有利尿作用血管活性药物—肾脏保护多巴胺vs肾上腺素动物试验腹腔内感染模型分组（各4hr）Dopa 2g/kg/minEpi 40g/minEpi+Dopa血管活性药物—肾脏保护血管活性药物—肾脏保护多巴胺和肾上腺素对肾脏血管阻力的影响 多巴胺 肾上腺素 多巴胺+肾上腺素健康对照腹腔感染血管活性药物—肾脏保护健康对照腹腔感染多巴胺和肾上腺素对肾脏血流的影响 多巴胺 肾上腺素 多巴胺+肾上腺素血管活性药物—肾脏保护血管活性药物—肾脏保护肾上腺素组肾血流明显增加Ccr先降低，之后增加多巴胺组多巴胺＋肾上腺素组肾血流和Ccr无明显增加血管活性药物—肾脏保护问题对于合并或有危险发生急性肾脏功能衰竭(ARF)的危重病患者，小剂量多巴胺能否降低ARF的发生率或严重程度病死率血液透析的需要KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性药物—肾脏保护资料来源所有语言发表的研究检索1966至1999年的MEDLINE研究选择标准评价小剂量多巴胺(<5µg/kg/min)预防或治疗ARF的临床研究或荟萃分析预后资料包括病死率，透析比例或ARF的发生及恶化KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性药物—肾脏保护主要研究结果检索到58项研究24项研究报告了至少1项主要预后指标分析包含了17项RCTs(854名患者)KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性药物—肾脏保护事件的加权发生率预后RCT病例数多巴胺对照RRR(95%CI)P值病死率115084.9%5.6%14%(-66to56)0.69ARF发生率1151117.9%19.5%20%(-14to44)0.50需要透析1061816.2%16.5%10%(-21to34)0.86KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性药物—肾脏保护KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性药物—肾脏保护多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究满足2项以上SIRS标准以及早期肾脏功能不全的临床表现(少尿或SCr升高)23个ICU收治的328名患者持续静脉输注小剂量多巴胺(2

g/kg/min)或安慰剂主要终点输注过程中的SCr峰值BellomoR,ChapmanM,FinferS,etal.Low-dosedopamineinpatientswithearlyrenaldysfunction:aplacebo-controlledrandomisedtrial.AustralianandNewZealandIntensiveCareSociety(ANZICS)ClinicalTrialsGroup.Lancet2000Dec23-30;356(9248):2139-43血管活性药物—肾脏保护多巴胺(n=161)安慰剂(n=163)P值Scr峰值245

144249

1470.93Scr差值62

10766

1080.82Scr>300的患者数56560.92需要RRT的患者数35400.55ICU住院日13

1414

150.67总住院日29

2733

390.29死亡人数6966BellomoR,ChapmanM,FinferS,etal.Low-dosedopamineinpatientswithearlyrenaldysfunction:aplacebo-controlledrandomisedtrial.AustralianandNewZealandIntensiveCareSociety(ANZICS)ClinicalTrialsGroup.Lancet2000Dec23-30;356(9248):2139-43血管活性药物争论3：如何评价对内脏灌注的影响？Systemicversusregionaloxygenation血管活性药物—内脏灌注CriticalCareMed1993;21:1296血管活性药物—内脏灌注动物试验表明多巴胺可以增加肠道血流但到达肠道粘膜血流减少失血性休克动物模型（犬）多巴胺使肠道摄取氧的能力下降血管活性药物—内脏灌注多巴胺增加CI,DO2,VO2增加肠道DO2增加肠道粘膜氧需？肠道粘膜血流重新分布降低肠道VO2增加内脏氧债？血管活性药物—内脏灌注肾上腺素vs去甲肾上腺素临床试验30名感染性休克患者分组EpiNE+Dobu治疗终点MAP>80mmHgIntensiveCareMed1997;23:282血管活性药物—内脏灌注IntensiveCareMed1997;23:282血管活性药物—内脏灌注IntensiveCareMed1997;23:282血管活性药物—内脏灌注IntensiveCareMed1997;23:282血管活性药物—内脏灌注肾上腺素vs去甲肾上腺素感染性休克动物模型（猪）分组EpiNE治疗终点MAP>70mmHgAnnSurg1998;228:239血管活性药物—内脏灌注AnnSurg1998;228:239血管活性药物—内脏灌注肾上腺素增加CI,DO2,VO2增加肠道DO2(GMP)增加肠道粘膜和全身氧需增加乳酸降低pHi，导致肠道损害血管活性药物—内脏灌注肾上腺素vs去甲肾上腺素+多巴酚丁胺前瞻性，随机，对照，交叉试验12名感染性休克患者分组EpiNENE+Dobu 5

g/kg/min治疗终点MAP70–80mmHgCritCareMed1999;27:893血管活性药物—内脏灌注NENE+DobuEpiMAP747474PAWP151414CI4.44.75.2DO2563621671VO2150152158O2ER0.280.250.24GMP256419350GMP/DO20.520.610.46CritCareMed1999;27:893血管活性药物—内脏灌注去甲肾上腺素+多巴酚丁胺增加CI,DO2,VO2增加肠道DO2(GMP)降低乳酸增加pHi血管活性药物—内脏灌注去甲肾上腺素增加CI,DO2,VO2增加肠道DO2增加pHi腹膜炎时的血管活性药物28只成年雌性绵羊(体重30.5

3.6kg)麻醉及CLP输注乳酸Ringer液以使心脏充盈压力恢复到基础水平随机分组去甲肾上腺素NE0.5–5.0g/kg/min以维持MAP75–85mmHg多巴胺—去甲肾上腺素DA20g/kg/min,当MAP<75mmHg时加用NE多巴酚丁胺—去甲肾上腺素DB20g/kg/min+NE以使CO增加15%无肾上腺能药物SunQ,TuZ,LoboS,etal.

Optimaladrenergicsupportinsepticshockduetoperitonitis.Anesthesiology2003Apr;98(4):888-96.腹膜炎时的血管活性药物DB-NE组CO和肠系膜上动脉血流显著增加DO2和VO2明显增加血乳酸水平和PCO2差值较低累计尿量显著增加存活时间DB-NE(24

4h) 联合用药组DA-NE(24

6h) DB-NE和DA-NE(24

5h)NE(20

1h;P<0.05vs.联合用药组)对照组(17

2h;P<0.05vs.其他组)SunQ,TuZ,LoboS,etal.

Optimaladrenergicsupportinsepticshockduetoperitonitis.Anesthesiology2003Apr;98(4):888-96.腹膜炎时的血管活性药物肺活检的组织学检查与对照组和NE组相比，DB-NE组病变较轻肺、肝和小肠的解剖学改变与其他组相比，DB-NE组病变较轻SunQ,TuZ,LoboS,etal.

Optimaladrenergicsupportinsepticshockduetoperitonitis.Anesthesiology2003Apr;98(4):888-96.腹膜炎时的血管活性药物结 论在本研究所采用的长时间感染性休克模型中NE与DA或DB联合应用存活时间最长肺部病变最轻DB+NE心脏功能更好DO2和VO2更高血乳酸水平和PCO2差值更低解剖学病变更轻SunQ,TuZ,LoboS,etal.

Optimaladrenergicsupportinsepticshockduetoperitonitis.Anesthesiology2003Apr;98(4):888-96.多巴酚丁胺与胃粘膜灌注和肝脏代谢JolyLM,MonchiM,CariouA,etal.Effectsofdobutamineongastricmucosalperfusionandhepaticmetabolisminpatientswithsepticshock.AmJRespirCritCareMed.1999Dec;160(6):1983-6多巴酚丁胺前多巴酚丁胺后1hP值CO(L/min)4.0(1.7–7.4)5.0(3.5–8.9)0.004PCO2差值(mmHg)13(5–54)7(5–48)0.005ICG清除率:血浆清除率(%)12.2(7.6–16.2)NS血管加压素与儿茶酚胺无效的感染性休克和心脏手术后休克持续输注精氨酸加压素(AVP)儿茶酚胺无效的感染性休克(n=35)心脏手术后休克(n=25)ICU病死率 66.7%AVP的优点显著升高MAP(+29%)和SVR(+56%)显著降低HR(-24%)和MPAP(-11%)不改变SVI72小时内NE需求降低72%AVP的缺点显著增加肝酶和总胆红素显著降低血小板计数DünserMW,MayrAJ,UlmerH,etal.TheEffectsofVasopressinonSystemicHemodynamicsinCatecholamine-ResistantSepticandPostcardiotomyShock:ARetrospectiveAnalysis.血管舒张性休克时小剂量血管加压素血管舒张性感染性休克儿茶酚胺维持MAP

70mmHgPAWP>12mmHgCI>2.5L/min/m2随机分组VP0.04U/min(n=5)安慰剂(n=5)MalayMB,AshtonRCJr,LandryDW,etal.Low-dosevasopressininthetreatmentofvasodilatorysepticshock.JTrauma1999;47(4):699-703血管舒张性休克时小剂量血管加压素血管加压素组SBP98

5

125

8mmHg(p<0.008)SVR878

218

1,190

213dyne/sec/cm-5(p<0.05)用药24小时后所有患者均存活所有患者均停用其他儿茶酚胺类药物仅以小剂量VP维持BP安慰剂组SBP无改变SVR无改变用药24小时后2名患者因顽固性低血压死亡MalayMB,AshtonRCJr,LandryDW,etal.Low-dosevasopressininthetreatmentofvasodilatorysepticshock.JTrauma1999;47(4):699-703血管加压素与胃粘膜微循环实验设计:前瞻性,安慰剂对照,随机,单盲试验实验对象:15只雄性Sprague-Dawley大鼠对照组(n=7):CLP模型试验组(n=8)CLP后24小时(M1)持续输注AVP使MAP升高20mmHg(M2)40mmHg(M3)测定指标:在M1对回肠粘膜的6–10个绒毛进行显微镜检查在M2和M3重复检查血浆AVP和IL-6水平WestphalM,FreiseH,KehrelBE,etal.Argininevasopressincompromisesgutmucosalmicrocirculationinsepticrats.

CritCareMed2004Jan;32(1):194-200.血管加压素与胃粘膜微循环对照组(n=7)实验组(n=8)M2M3粘膜平均血流量下降76%‡81%‡红细胞速度降低45%†47%†绒毛血流中断时间(sec/min)8.12.643.85.2‡47.06.2‡IL-6水平(pg/mL)63855905160††:p<0.05vs.control;‡:p<0.001vs.controlWestphalM,FreiseH,KehrelBE,etal.Argininevasopressincompromisesgutmucosalmicrocirculationinsepticrats.

CritCareMed2004Jan;32(1):194-200.血管加压素与胃粘膜微循环结 论感染大鼠输注AVP胃粘膜血流严重异常感染的炎症反应增强AVP对微血管血流的影响AVP对较大的小动脉(>40microm)的活性心输出量的下降二者兼有WestphalM,FreiseH,KehrelBE,etal.Argininevasopressincompromisesgutmucosalmicrocirculationinsepticrats.

CritCareMed2004Jan;32(1):194-200.感染性休克时血管加压素与去甲肾上腺素KlinzingS,SimonM,ReinhartK,etal.High-dosevasopressinisnotsuperiortonorepinephrineinsepticshock.CritCareMed2003Nov;31(11):2646-50.NE血管加压素剂量(g/kg/minorIU/min)0.56(0.18–1.1)0.47(0.06–1.8)CI(L/min/m2)3.81.33.01.1HR(bpm)96148016‡VO2(mL/min)2486721875†内脏血流分数(%ofCO)10.87.625.916.6†胃局部PCO2差值(mmHg)17.526.636.526.6‡†:p<0.01;‡:p<0.05vs.NE感染性休克时血管加压素与去甲肾上腺素输注AVP导致左心室每搏功减少12

7%门静脉血流减少45

5%小肠粘膜血流减少31

13%内脏氧输送(DO2)下降内脏和肾脏氧摄取增加GuzmanJA,RosadoAE,KruseJA.Vasopressinvsnorepinephrineinendotoxicshock:systemic,renal,andsplanchnichemodynamicandoxygentransporteffects.JApplPhysiol2003Aug;95(2):803-9.血管加压素和皮肤缺血性病变发生率: 19/63(30.2%)肢体远端: 13/19(68%)躯干: 2/19(10.5%)肢体远端和躯干: 4/19(21%)合并舌头缺血: 5/19(26%)AVP治疗中发生ISL的独立危险因素既往外周动脉闭塞性疾病感染性休克DunserMW,MayrAJ,TurA,etal.Ischemicskinlesionsasacomplicationofcontinuousvasopressininfusionincatecholamine-resistantvasodilatoryshock:incidenceandriskfactors.CritCareMed2003May;31(5):1394-8.感染性休克的血流动力学治疗积极的容量复苏血管活性药物治疗目的维持血压保证器官灌注和功能选择当多巴胺不能有效维持血压和组织灌注时，应尽早使用去甲肾上腺素应用血管活性药物的适应证足够的心脏充盈CVP,PAWP:12–15mmHg心脏指数(CI)>3–4L/min/m2或SvO2

65–70%MAP60mmHg少尿评价血管活性药物疗效的标准MAP>70–75mmHgCI或SvO2不降低尿量恢复血乳酸水平下降皮肤灌注良好意识清楚儿茶酚胺类药物的选择感染性休克患者治疗的目标MAP

70–80mmHgCI3.5–4L/min/m2或SvO265–70%尿量0.5–0.7ml/kg/h血乳酸水平降低皮肤灌注和意识状况改善儿茶酚胺类药物的选择药物的选择CI3.5–4L/min/m2或SvO265–70%多巴胺或去甲肾上腺素CI<3.5L/min/m2或SvO2<65%多巴酚丁胺如果MAP<70mmHg，加用去甲肾上腺素或多巴胺如无效加用肾上腺素，苯肾上腺素儿茶酚胺类药物的选择AgentTypicalDosages121Isoproterenol0.01–0.1g/kg/min++++++

Norepinephrine0.05–1.0g/kg/min++

+++Epinephrine0.05–2.0g/kg/min++++++++Phenylephrine0.5–5.0g/kg/min

+++Dopamine*1–20g/kg/min+(++)++(++)Dobutamine2.5–20g/kg/min+++++*Dopamineeffectsat“high-dose”’whicharetypicallygreaterthan3to5g/kg/min,areshowninparentheses.,noeffect;+,minimaleffect;++,moderateeffect;+++,substantialeffectRelativeEffectsofCommonVasoactiveMedicationsonAdrenergicReceptors法国ICU中儿茶酚胺的使用目标:确定当前法国医生应用儿茶酚胺的情况设计:包括12个问题的调查表人群:来自433个I